Potencial farmacológico do Se-[(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il) metil] 4-clorobenzosselenolato (Se-DMC) em modelos animais de nocicepção e inflamação
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Data de Publicação: | 2019 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPel - Guaiaca |
Texto Completo: | http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/handle/prefix/10412 |
Resumo: | A dor é necessária para a sobrevivência e manutenção da integridade do organismo. Tanto a dor aguda como a crônica, estão frequentemente associadas a processos inflamatórios. A função da inflamação é eliminar a causa inicial da lesão celular e iniciar o reparo tecidual. Em contraste com a inflamação aguda, a inflamação crônica é muitas vezes prejudicial podendo levar a doenças como a artrite reumatoide, que é uma síndrome de dor crônica de origem inflamatória. Uma vez que o estresse oxidativo está envolvido na fisiopatologia da dor e inflamação, moléculas antioxidantes podem ser promissoras para o seu tratamento. Dentre os compostos que apresentam ação anti-inflamatória, antioxidante e antinociceptiva destacam-se os compostos orgânicos de selênio. Estes atraem a atenção da comunidade científica, devido as suas atividades farmacológicas. Assim, este projeto de pesquisa teve como objetivo avaliar os efeitos antioxidante, antinociceptivo, anti- edematogênico e anti-inflamatório do composto Se-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil] 4-clorobenzosselenolato (Se-DMC), além de seus efeitos em déficits neurocomportamentais. Experimentos in vitro foram realizados para avaliar a ação antioxidante do Se-DMC. Para isso, os níveis de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), a eliminação de radicais 2,2'- ácido difenil-1-picril-hidrazil (DPPH) e ácido 2,2’-azino-bis (3-tilbenztiazolina-6-sulfônico) (ABTS) e a atividade semelhante à glutationa S-transferase (GST-like) foram determinadas em diferentes concentrações do composto (1–500 μM). O composto Se-DMC na concentração de 500 μM apresentou efeito antioxidade in vitro ao reduzir os níveis de TBARS e apresentar atividade mimética a enzima GST. Baseado nos resultados obtidos realizou-se um protocolo de dor aguda com o objetivo de avaliar se o Se-DMC reduz a resposta nociceptiva e edematogênica por estímulos químicos nocivos em camundongos. Além disso, buscou-se investigar as implicações antioxidantes, anti- inflamatórias, mecanismos serotoninérgicos e glutamatérgicos nas ações farmacológicas do composto. Para isso, camundongos Swiss machos foram pré- tratados por via oral com Se-DMC (1, 10 e 50 mg/kg), meloxicam (50 mg/kg) ou veículo, 30 minutos antes do teste do ácido acético ou glutamato. Um modelo inflamatório foi testado através de edema de orelha induzido por óleo de cróton. Além disso, investigou-se a contribuição dos sistemas glutamatérgico e serotoninérgico para a ação antinociceptiva aguda do Se-DMC. Os resultados obtidos sugerem que a modulação dos sistemas serotoninérgico e glutamatérgico e as ações anti-inflamatória e antioxidante podem contribuir para os efeitos antinociceptivos e anti-edematogênicos do Se-DMC. Baseado nos promissores resultados obtidos no primeiro estudo, um protocolo de artrite reumatoide foi realizado para a avaliação da nocicepção de origem inflamatória. Foi avaliado o efeito do Se-DMC nas respostas inflamatórias na artrite induzida por Adjuvante Completo de Freund (CFA). Para este estudo, foram utilizados camundongos, os quais foram distribuídos em 4 grupos: grupo controle (óleo de canola (10 mL/kg, p.o.)), grupo induzido com CFA (óleo de canola (10 mL/kg, p.o.)), grupo Se-DMC (Se-DMC na dose de 5 mg/kg p.o.) e grupo Meloxicam (5 mg/kg p.o.). Todos os 6 tratamentos foram ofertados diariamente por 14 dias. Os tratamentos foram administrados aos animais no dia 1 após a injeção intraplantar de 0,1 mL de CFA contendo 10 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis destruídas pelo calor, na pata traseira esquerda dos animais. No 14o dia, foram realizados testes neurocomportamentais para verificar déficits como ansiedade, depressão e atividade motora alterada e no 15o dia foi realizado teste de Von Frey automatizado para avaliar a hiperalgesia. Após, os animais foram submetidos à eutanásia e foi realizada a coleta de sangue por punção cardíaca para avaliar a atividade plasmática da creatina quinase (CK). Além disso, as patas foram cortadas e pesadas para avaliar a formação de edema. Foram realizadas análises bioquímicas nos tecidos do córtex cerebral, hipocampo e/ou pata dos animais para determinar os níveis de tióis não protéicos, espécies reativas (ERs), proteínas e a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e Na+, K+-ATPase. Além disso, determinou-se os níveis de expressão relativa do mRNA do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e fator nuclear-κB (NF-κB). O Se-DMC reduziu a hiperalgesia mecânica demonstrando efeito antinociceptivo, além de reduzir as respostas inflamatórias, assim como a ansiedade e a depressão induzidas pelo CFA em camundongos. O composto também apresentou propriedades antioxidantes pois reduziu os níveis de ER (na pata de camundongos), assim como restaurou a atividade da SOD no hipocampo e na pata de camundongos expostos ao CFA. Estes resultados reforçam o benefício do Se-DMC como alternativa terapêutica para patologias que envolvam processos dolorosos e inflamatórios. |
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2023-10-18T21:10:41Z2023-10-18T21:10:41Z2019-12-16SOARES, Paola dos Santos. Potencial farmacológico do Se-[(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il) metil] 4-clorobenzosselenolato (Se-DMC) em modelos animais de nocicepção e inflamação. 2019. 116 f. Tese (Doutorado em Bioquímica e Bioprospecção) – Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção. Universidade Federal de Pelotas, Pelotas, 2019.http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/handle/prefix/10412A dor é necessária para a sobrevivência e manutenção da integridade do organismo. Tanto a dor aguda como a crônica, estão frequentemente associadas a processos inflamatórios. A função da inflamação é eliminar a causa inicial da lesão celular e iniciar o reparo tecidual. Em contraste com a inflamação aguda, a inflamação crônica é muitas vezes prejudicial podendo levar a doenças como a artrite reumatoide, que é uma síndrome de dor crônica de origem inflamatória. Uma vez que o estresse oxidativo está envolvido na fisiopatologia da dor e inflamação, moléculas antioxidantes podem ser promissoras para o seu tratamento. Dentre os compostos que apresentam ação anti-inflamatória, antioxidante e antinociceptiva destacam-se os compostos orgânicos de selênio. Estes atraem a atenção da comunidade científica, devido as suas atividades farmacológicas. Assim, este projeto de pesquisa teve como objetivo avaliar os efeitos antioxidante, antinociceptivo, anti- edematogênico e anti-inflamatório do composto Se-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil] 4-clorobenzosselenolato (Se-DMC), além de seus efeitos em déficits neurocomportamentais. Experimentos in vitro foram realizados para avaliar a ação antioxidante do Se-DMC. Para isso, os níveis de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), a eliminação de radicais 2,2'- ácido difenil-1-picril-hidrazil (DPPH) e ácido 2,2’-azino-bis (3-tilbenztiazolina-6-sulfônico) (ABTS) e a atividade semelhante à glutationa S-transferase (GST-like) foram determinadas em diferentes concentrações do composto (1–500 μM). O composto Se-DMC na concentração de 500 μM apresentou efeito antioxidade in vitro ao reduzir os níveis de TBARS e apresentar atividade mimética a enzima GST. Baseado nos resultados obtidos realizou-se um protocolo de dor aguda com o objetivo de avaliar se o Se-DMC reduz a resposta nociceptiva e edematogênica por estímulos químicos nocivos em camundongos. Além disso, buscou-se investigar as implicações antioxidantes, anti- inflamatórias, mecanismos serotoninérgicos e glutamatérgicos nas ações farmacológicas do composto. Para isso, camundongos Swiss machos foram pré- tratados por via oral com Se-DMC (1, 10 e 50 mg/kg), meloxicam (50 mg/kg) ou veículo, 30 minutos antes do teste do ácido acético ou glutamato. Um modelo inflamatório foi testado através de edema de orelha induzido por óleo de cróton. Além disso, investigou-se a contribuição dos sistemas glutamatérgico e serotoninérgico para a ação antinociceptiva aguda do Se-DMC. Os resultados obtidos sugerem que a modulação dos sistemas serotoninérgico e glutamatérgico e as ações anti-inflamatória e antioxidante podem contribuir para os efeitos antinociceptivos e anti-edematogênicos do Se-DMC. Baseado nos promissores resultados obtidos no primeiro estudo, um protocolo de artrite reumatoide foi realizado para a avaliação da nocicepção de origem inflamatória. Foi avaliado o efeito do Se-DMC nas respostas inflamatórias na artrite induzida por Adjuvante Completo de Freund (CFA). Para este estudo, foram utilizados camundongos, os quais foram distribuídos em 4 grupos: grupo controle (óleo de canola (10 mL/kg, p.o.)), grupo induzido com CFA (óleo de canola (10 mL/kg, p.o.)), grupo Se-DMC (Se-DMC na dose de 5 mg/kg p.o.) e grupo Meloxicam (5 mg/kg p.o.). Todos os 6 tratamentos foram ofertados diariamente por 14 dias. Os tratamentos foram administrados aos animais no dia 1 após a injeção intraplantar de 0,1 mL de CFA contendo 10 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis destruídas pelo calor, na pata traseira esquerda dos animais. No 14o dia, foram realizados testes neurocomportamentais para verificar déficits como ansiedade, depressão e atividade motora alterada e no 15o dia foi realizado teste de Von Frey automatizado para avaliar a hiperalgesia. Após, os animais foram submetidos à eutanásia e foi realizada a coleta de sangue por punção cardíaca para avaliar a atividade plasmática da creatina quinase (CK). Além disso, as patas foram cortadas e pesadas para avaliar a formação de edema. Foram realizadas análises bioquímicas nos tecidos do córtex cerebral, hipocampo e/ou pata dos animais para determinar os níveis de tióis não protéicos, espécies reativas (ERs), proteínas e a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e Na+, K+-ATPase. Além disso, determinou-se os níveis de expressão relativa do mRNA do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e fator nuclear-κB (NF-κB). O Se-DMC reduziu a hiperalgesia mecânica demonstrando efeito antinociceptivo, além de reduzir as respostas inflamatórias, assim como a ansiedade e a depressão induzidas pelo CFA em camundongos. O composto também apresentou propriedades antioxidantes pois reduziu os níveis de ER (na pata de camundongos), assim como restaurou a atividade da SOD no hipocampo e na pata de camundongos expostos ao CFA. Estes resultados reforçam o benefício do Se-DMC como alternativa terapêutica para patologias que envolvam processos dolorosos e inflamatórios.Pain is necessary for survival and maintenance of the integrity of the body. Both acute and chronic pain are often associated with inflammatory processes. The function of inflammation is to eliminate the root cause of cell damage and initiate tissue repair. As opposed to acute inflammation, chronic inflammation is often harmful and can lead to diseases such as rheumatoid arthritis, which is a chronic pain syndrome of inflammatory origin. Since oxidative stress is involved in the pathophysiology of pain and inflammation, antioxidant molecules may be promising for its treatment. Among the compounds that show anti-inflammatory, antioxidant and antinociceptive action, we highlight the organic compounds of selenium. These attract the attention of the scientific community due to their pharmacological activities. Thus, this research project aimed to evaluate the antioxidant, antinociceptive, anti-edematogenic and anti-inflammatory effects of Se - [(2,2- dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl] 4-chlorobenzoselenolate (Se-DMC), in addition to its effects on neurobehavioral deficits. In vitro experiments were performed to evaluate the antioxidant action of Se-DMC. For this, the levels of thiobarbituric acid reactive species (TBARS), the elimination of 2,2'-diphenyl-1-picrilhydrazide (DPPH) radicals and 2,2'-azino-bis (3-tilbenzthiazoline- 6-sulfonic acid (ABTS) and glutathione S-transferase-like activity (GST-like) were determined at different compound concentrations (1–500 μM). The Se-DMC compound at a concentration of 500 μM showed an in vitro anti-oxidation effect by reducing TBARS levels and presenting GST enzyme mimetic activity. Based on the results obtained, an acute pain protocol was performed to assess whether Se-DMC reduces nociceptive and edematogenic response by harmful chemical stimuli in mice. In addition, we sought to investigate the antioxidant, anti-inflammatory, serotonergic and glutamatergic implications on the pharmacological actions of the compound. For this, male Swiss mice were orally pretreated with Se-DMC (1, 10 and 50 mg / kg), meloxicam (50 mg / kg) or vehicle 30 minutes before the acetic acid or glutamate test. An inflammatory model was tested through croton oil-induced ear edema. In addition, the contribution of the glutamatergic and serotonergic systems to the acute antinociceptive action of Se-DMC was investigated. The results suggest that the modulation of the serotonergic and glutamatergic systems and the antiinflammatory and antioxidant actions may contribute to the antinociceptive and anti-edematogenic effects of Se- DMC. Based on the promising results obtained in the first study, a protocol for rheumatoid arthritis was performed to evaluate nociception of inflammatory origin. The effect of Se-DMC on inflammatory responses in Freund's Complete Adjuvant (CFA) -induced arthritis was evaluated. For this study, mice were used, which were divided into 4 groups: control group (canola oil (10 mL / kg, po)), CFA-induced group (canola oil (10 mL / kg, po)), Se-DMC group (Se-DMC at a dose of 5 mg / kg po) and Meloxicam group (5 mg / kg po). All treatments were offered daily for 14 days. Treatments were administered to animals on day 1 after intraplantar injection of 0.1 mL CFA containing 10 mg / mL heat-destroyed Mycobacterium tuberculosis in the left hind paw of the animals. On the 14th day, neurobehavioral tests were performed to 8 check deficits such as anxiety, depression and altered motor activity and on the 15th day, an automated Von Frey test was performed to evaluate hyperalgesia. Afterwards, the animals were euthanized and blood was collected by cardiac puncture to evaluate the creatine kinase (CK) plasma activity. In addition, the paws were cut and weighed to assess edema formation. Biochemical analyzes were performed on tissues of the cerebral cortex, hippocampus and / or paw of animals to determine the levels of non-protein thiols, reactive species (ERs), proteins and the activity of the superoxide dismutase (SOD) and Na+, K+ -ATPase enzymes. In addition, the relative expression levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and nuclear factor-κB (NF-κB) mRNA were determined. Se-DMC reduced mechanical hyperalgesia demonstrating antinociceptive effect, as well as reducing inflammatory responses, as well as CFA-induced anxiety and depression in mice. The compound also had antioxidant properties as it reduced ER levels (in mouse paw) as well as restored SOD activity in hippocampus and paw of mice exposed to CFA. These results reinforce the benefit of Se-DMC as a therapeutic alternative for pathologies involving painful and inflammatory processes.Sem bolsaporUniversidade Federal de PelotasPrograma de Pós-Graduação em Bioquímica e BioprospecçãoUFPelBrasilCC BY-NC-SAinfo:eu-repo/semantics/openAccessCIENCIAS BIOLOGICASBIOQUIMICASelênioDorEstresse oxidativoArtriteAnsiedadeDepressãoIinflamaçãoSeleniumPainOxidative stressArthritisAnxietyDepressionInflammationPotencial farmacológico do Se-[(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il) metil] 4-clorobenzosselenolato (Se-DMC) em modelos animais de nocicepção e inflamaçãoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesishttp://lattes.cnpq.br/2247558205680051Luchese, Cristianehttp://lattes.cnpq.br/3420684025232526Wilhelm, Ethel AntunesSoares, Paola dos Santosreponame:Repositório Institucional da UFPel - Guaiacainstname:Universidade Federal de Pelotas (UFPEL)instacron:UFPELORIGINALTese PAOLA DOS SANTOS SOARES.pdfTese PAOLA DOS SANTOS SOARES.pdfapplication/pdf6602290http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/bitstream/prefix/10412/1/Tese%20PAOLA%20DOS%20SANTOS%20SOARES.pdf5d314ebb6fba992dbf73bf35930d09c3MD51open accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81960http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/bitstream/prefix/10412/2/license.txta963c7f783e32dba7010280c7b5ea154MD52open accessTEXTTese PAOLA DOS SANTOS SOARES.pdf.txtTese PAOLA DOS SANTOS SOARES.pdf.txtExtracted texttext/plain173302http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/bitstream/prefix/10412/3/Tese%20PAOLA%20DOS%20SANTOS%20SOARES.pdf.txtd8b24e5964e1d67267842e76b3a0faf5MD53open accessTHUMBNAILTese PAOLA DOS SANTOS SOARES.pdf.jpgTese PAOLA DOS SANTOS SOARES.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1255http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/bitstream/prefix/10412/4/Tese%20PAOLA%20DOS%20SANTOS%20SOARES.pdf.jpg731a192f3fa0dc767e985d8a7b0f8f00MD54open accessprefix/104122023-10-19 03:01:27.635open accessoai:guaiaca.ufpel.edu.br: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Repositório InstitucionalPUBhttp://repositorio.ufpel.edu.br/oai/requestrippel@ufpel.edu.br || repositorio@ufpel.edu.br || aline.batista@ufpel.edu.bropendoar:2023-10-19T06:01:27Repositório Institucional da UFPel - Guaiaca - Universidade Federal de Pelotas (UFPEL)false |
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A dor é necessária para a sobrevivência e manutenção da integridade do organismo. Tanto a dor aguda como a crônica, estão frequentemente associadas a processos inflamatórios. A função da inflamação é eliminar a causa inicial da lesão celular e iniciar o reparo tecidual. Em contraste com a inflamação aguda, a inflamação crônica é muitas vezes prejudicial podendo levar a doenças como a artrite reumatoide, que é uma síndrome de dor crônica de origem inflamatória. Uma vez que o estresse oxidativo está envolvido na fisiopatologia da dor e inflamação, moléculas antioxidantes podem ser promissoras para o seu tratamento. Dentre os compostos que apresentam ação anti-inflamatória, antioxidante e antinociceptiva destacam-se os compostos orgânicos de selênio. Estes atraem a atenção da comunidade científica, devido as suas atividades farmacológicas. Assim, este projeto de pesquisa teve como objetivo avaliar os efeitos antioxidante, antinociceptivo, anti- edematogênico e anti-inflamatório do composto Se-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil] 4-clorobenzosselenolato (Se-DMC), além de seus efeitos em déficits neurocomportamentais. Experimentos in vitro foram realizados para avaliar a ação antioxidante do Se-DMC. Para isso, os níveis de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), a eliminação de radicais 2,2'- ácido difenil-1-picril-hidrazil (DPPH) e ácido 2,2’-azino-bis (3-tilbenztiazolina-6-sulfônico) (ABTS) e a atividade semelhante à glutationa S-transferase (GST-like) foram determinadas em diferentes concentrações do composto (1–500 μM). O composto Se-DMC na concentração de 500 μM apresentou efeito antioxidade in vitro ao reduzir os níveis de TBARS e apresentar atividade mimética a enzima GST. Baseado nos resultados obtidos realizou-se um protocolo de dor aguda com o objetivo de avaliar se o Se-DMC reduz a resposta nociceptiva e edematogênica por estímulos químicos nocivos em camundongos. Além disso, buscou-se investigar as implicações antioxidantes, anti- inflamatórias, mecanismos serotoninérgicos e glutamatérgicos nas ações farmacológicas do composto. Para isso, camundongos Swiss machos foram pré- tratados por via oral com Se-DMC (1, 10 e 50 mg/kg), meloxicam (50 mg/kg) ou veículo, 30 minutos antes do teste do ácido acético ou glutamato. Um modelo inflamatório foi testado através de edema de orelha induzido por óleo de cróton. Além disso, investigou-se a contribuição dos sistemas glutamatérgico e serotoninérgico para a ação antinociceptiva aguda do Se-DMC. Os resultados obtidos sugerem que a modulação dos sistemas serotoninérgico e glutamatérgico e as ações anti-inflamatória e antioxidante podem contribuir para os efeitos antinociceptivos e anti-edematogênicos do Se-DMC. Baseado nos promissores resultados obtidos no primeiro estudo, um protocolo de artrite reumatoide foi realizado para a avaliação da nocicepção de origem inflamatória. Foi avaliado o efeito do Se-DMC nas respostas inflamatórias na artrite induzida por Adjuvante Completo de Freund (CFA). Para este estudo, foram utilizados camundongos, os quais foram distribuídos em 4 grupos: grupo controle (óleo de canola (10 mL/kg, p.o.)), grupo induzido com CFA (óleo de canola (10 mL/kg, p.o.)), grupo Se-DMC (Se-DMC na dose de 5 mg/kg p.o.) e grupo Meloxicam (5 mg/kg p.o.). Todos os 6 tratamentos foram ofertados diariamente por 14 dias. Os tratamentos foram administrados aos animais no dia 1 após a injeção intraplantar de 0,1 mL de CFA contendo 10 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis destruídas pelo calor, na pata traseira esquerda dos animais. No 14o dia, foram realizados testes neurocomportamentais para verificar déficits como ansiedade, depressão e atividade motora alterada e no 15o dia foi realizado teste de Von Frey automatizado para avaliar a hiperalgesia. Após, os animais foram submetidos à eutanásia e foi realizada a coleta de sangue por punção cardíaca para avaliar a atividade plasmática da creatina quinase (CK). Além disso, as patas foram cortadas e pesadas para avaliar a formação de edema. Foram realizadas análises bioquímicas nos tecidos do córtex cerebral, hipocampo e/ou pata dos animais para determinar os níveis de tióis não protéicos, espécies reativas (ERs), proteínas e a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e Na+, K+-ATPase. Além disso, determinou-se os níveis de expressão relativa do mRNA do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e fator nuclear-κB (NF-κB). O Se-DMC reduziu a hiperalgesia mecânica demonstrando efeito antinociceptivo, além de reduzir as respostas inflamatórias, assim como a ansiedade e a depressão induzidas pelo CFA em camundongos. O composto também apresentou propriedades antioxidantes pois reduziu os níveis de ER (na pata de camundongos), assim como restaurou a atividade da SOD no hipocampo e na pata de camundongos expostos ao CFA. Estes resultados reforçam o benefício do Se-DMC como alternativa terapêutica para patologias que envolvam processos dolorosos e inflamatórios. |
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2019 |
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SOARES, Paola dos Santos. Potencial farmacológico do Se-[(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il) metil] 4-clorobenzosselenolato (Se-DMC) em modelos animais de nocicepção e inflamação. 2019. 116 f. Tese (Doutorado em Bioquímica e Bioprospecção) – Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção. Universidade Federal de Pelotas, Pelotas, 2019. |
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