Avaliação clínica e genética de uma amostra sul-brasileira de pacientes com doença de Wilson

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Bem, Ricardo Schmitt de
Data de Publicação: 2011
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/25774
Resumo: Orientador: Prof. Dr.Helio Afonso Ghizoni Teive
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spelling Bem, Ricardo Schmitt deMuzzillo, Dominique AraújoUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Ciências da SaúdeTeive, Helio Afonso Ghizoni, 1958-2020-07-03T16:07:14Z2020-07-03T16:07:14Z2011https://hdl.handle.net/1884/25774Orientador: Prof. Dr.Helio Afonso Ghizoni TeiveCo-orientadora: Profª Drª Dominique Araújo MuzzilloTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciencias da Saúde, Programa de Pós-Graduaçao em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 29/04/2011Bibliografia: fls. 56-65Resumo: A doença de Wilson (DW), distúrbio herdado com caráter autossômico recessivo, caracteriza-se pela deficiência de excreção de cobre pelo fígado, originária de mutações do gene ATP7B. Foram descritas mais de 400 diferentes mutações causadoras da doença e existem escassas informações sobre o comportamento genético da DW no Brasil. Este estudo objetiva analisar uma amostra de 36 pacientes com DW provenientes da população sul-brasileira, avaliando as mutações ATP7B, as manifestações fenotípicas, caracterizando a região geográfico-continental da família e antepassados e comparando os padrões de manifestações geno-fenotípicas encontrados nesta casuítica com os descritos no Brasil e no mundo. A idade média no início dos sintomas foi de 23,3 ± 9,3 anos, com um atraso médio de 27,5 ± 41,9 meses para o diagnóstico definitivo. O tempo médio entre o início dos primeiros sintomas clínicos e o diagnóstico definitivo foi 18,5 ± 12,4 meses na forma neurológica; 6,7 ± 5,8 meses na hepática e; de 51 ± 59,6 meses na mista. Houve diferença estatística significativa no intervalo de tempo para o diagnóstico entre a forma hepática e as demais (p=0,02 neurológica e p=0,004 mista). Ao diagnóstico, nove pacientes (25%) apresentavam quadro clínico exclusivamente neurológico, 14 (38,9%) exclusivamente hepático, 11 (30,6%) características neurológicas e hepáticas (apresentação mista) e 2 (5,5%) eram assintomáticos. Anéis de Kayser-Fleischer foram identificados em 55,6%, com maior freqüência nos pacientes com quadro neurológico (77,8%). Dezoito pacientes desenvolveram manifestações neuro-psiquiátricas e alterações neuro-radiológicas foram observadas em 72,2% destes. Doença hepática crônica foi identificada em 68% dos pacientes com manifestação hepática. O tratamento com D-penicilamina foi instituído para 94,2% dos pacientes. Outras terapias empregadas foram os sais de zinco, combinação de drogas e transplante hepático (TH). Após o início do tratamento, 78,8% evoluíram com um quadro estável ou apresentaram melhora clínica e a taxa de sobrevida global foi de 90,1%. A quase totalidade dos pacientes apresentava ascendência européia através de pelo menos um dos seus ancestrais. Foram descritos os genótipos em 23 pacientes desta amostra. Encontraram-se 14 mutações diferentes em pelo menos um dos alelos, sendo 2 novas mutações potencialmente causadoras de doença. A substituição c.3207C>A no éxon 14 foi a mais freqüente mutação encontrada, com frequência alélica de 28,3%, seguida da mutação c.3402delC no éxon 15, com freqüência alélica de 8,7%. As duas mutações mais freqüentes respondem por 37% dos alelos estudados, indicando que estes éxons são importantes para a detecção de mutações em pacientes da população sul-brasileira. Este é o primeiro estudo que avaliou a correlação genótipo/fenótipo de pacientes com DW no sul do Brasil e possibilitou a determinação de um padrão genotípico semelhante ao europeu e diferente do previamente descrito para a população brasileira.Abstract: Wilson's disease (WD), an inherited autosomal recessive illness, is characterized by the impaired copper excretion and triggered by a mutation of the ATP7B gene. Over 400 different disease-causing mutations were already described and there are only few reports of WD genetics’ behavior in Brazil. The aim of this study was to analyze a sample of 36 WD patients from the south of Brazil, ATP7B mutations, the phenotypic features, characterizing the continental-geographical origin of relatives and ancestors and comparing the genotypic and phenotypic patterns of this study with the ones previously described in Brazil and in the world. The mean age at initial symptom presentation was 23,3 ± 9,3 years with 27,5 ± 41,9 months delay until definitive diagnosis. The mean time between the initial symptom and the definitive diagnosis was 18,5 ± 12,4 months in the neurological form; 6,5 ± 5,8 months in the hepatic one and 51 ± 59,6 months in the mixed one. There was a statistically significant difference in the delay until definitive diagnosis of the hepatic form compared to the other ones (p=0,02 neurological; p=0,004 mixed form). At presentation, nine patients (25%) presented exclusive neurological clinical features, 14 (38,9%) exclusively hepatic ones, 11 (30,6%) hepatic and neurologic ones (mixed presentation) and two (5,5%) were asymptomatic. Kayser-Fleischer rings were identified in 55,6%,with a higher frequency among those with neuropsychiatric symptoms (77,8%). Eighteen patients developed neuropsychiatric features and neuroradiological imaging abnormalities were observed in 72,2% of them. Chronic liver disease was detected in 68% of the patients with hepatic symptoms. Treatment with D-penicillamine was started with 94,2% of the patients. Other employed therapies were zinc salts, combined drugs and liver transplantation. After initiating therapy, 78,8% had a stable or improved outcome and the overall survival rate was 90,1%. Almost all patients presented European ancestry through at least one of their ancestors. The genetic profile was determined in 23 WD patients of this sample. Fourteen different mutations were found in at least one of the alleles, being two of them novel potentially disease-causing mutations. The most frequent mutation was the c.3207C>A substitution at exon 14, with an allelic frequency of 28,3%, followed by the c.3402delC at exon 15, with an allelic frequency of 8,7%. The two most frequent mutations account for 37% of the analyzed alleles, therefore indicating that these exons are important for the detection of mutations in south Brazilian WD patients. This is the first study which evaluated the genotypic/phenotypic correlation among southern Brazil WD patients and allowed the determination of a genotypic pattern similar to the European one and different from the previously ones described for the Brazilian population.80f. : il. [algumas color.], grafs., tabs.application/pdfDisponível em formato digitalTesesDegeneração hepatolenticularGeneticaFenótipoClínica médicaAvaliação clínica e genética de uma amostra sul-brasileira de pacientes com doença de Wilsoninfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALDW Tese Final Ricardo Schmitt de Bem pdf.pdfapplication/pdf2921928https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/25774/1/DW%20Tese%20Final%20Ricardo%20Schmitt%20de%20Bem%20pdf.pdffbf932c200c94261c347751a2f59a965MD51open accessTEXTDW Tese Final Ricardo Schmitt de Bem pdf.pdf.txtExtracted Texttext/plain122927https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/25774/2/DW%20Tese%20Final%20Ricardo%20Schmitt%20de%20Bem%20pdf.pdf.txtee6865d3c95ade8f2386930117c087fcMD52open accessTHUMBNAILDW Tese Final Ricardo Schmitt de Bem pdf.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1221https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/25774/3/DW%20Tese%20Final%20Ricardo%20Schmitt%20de%20Bem%20pdf.pdf.jpg709f37a5cbc29979eabb9cf55d73cd18MD53open access1884/257742020-07-03 13:07:14.745open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/25774Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082020-07-03T16:07:14Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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