Identificação e caracterização de derivados de carbazoles como novos inibidores de transportador ABCG2

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Zanzarini, Isadora da Silva
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/76038
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Glaucio Valdameri
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spelling Moure, Vivian Rotuno, 1984-Le Borgne, MarcUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasValdameri, Glaucio, 1984-Zanzarini, Isadora da Silva2024-02-08T18:47:52Z2024-02-08T18:47:52Z2019https://hdl.handle.net/1884/76038Orientador: Prof. Dr. Glaucio ValdameriCoorientadores: Profa. Dra. Vivian Rotuno Moure Valdameri, Prof. Dr. Marc Le BorgneDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa : Curitiba, 29/03/2019Inclui referências: p. 89-95Resumo: O câncer é uma das doenças de maior índice mundial de mortalidade e o surgimento de neoplasias resistentes à quimioterapia convencional agrava ainda mais este problema. São descritos diversos mecanismos relacionados à resistência à múltiplas drogas (MDR), porém a superexpressão de transportadores ABC é considerada a principal causa deste preocupante quadro clínico. O genoma humano codifica 48 transportadores ABC, dentre os quais 3 destacam-se quanto aos seus respectivos envolvimentos no processo de MDR: Glicoproteína-P (P-gp), multidrug resistance associated protein-1 (MRP1) e breast cancer resistence protein (BCRP ou ABCG2). Estes três transportadores são capazes de reconhecer um amplo espectro de quimioterápicos e promover seu efluxo e, por esta razão, novos agentes vêm sendo estudados com o intuito de inibir o transporte mediado por estas proteínas. Apesar de ser um dos três transportadores ABC com maiores índices de envolvimento na MDR, o ABCG2 ainda não possui inibidores promissores o suficiente para serem direcionados às etapas clínicas do desenvolvimento de novos fármacos, tornando-se relevante a identificação e caracterização de novas moléculas que possam atuar como inibidores seletivos desta proteína. Neste contexto, foram testados 5 derivados de carbazoles - BAB67, BAB72, BAB74, BAB75 e BAB77 - quanto à capacidade de inibir o transportador ABCG2, os quais apresentaram capacidade inibitória frente ao transportador (valores de IC50 de 1,55; 3,39; 0,80; 0,49 e 0,60 MiM, respectivamente) e mostraram-se altamente seletivos para ABCG2 quando testados frente aos transportadores P-gp e MRP1. Além disso, foi demonstrado que os 5 compostos não são citotóxicos, apresentando valores de IG50 de citotoxicidade superiores a 100 MiM. Considerando a razão terapêutica (RT) (citotoxicidade/inibição), identificamos o composto BAB75 como o mais promissor da série testada, com uma RT superior a 200. Foi demonstrado que o BAB75 foi capaz de inibir o efluxo de diferentes substratos e reverter o fenótipo de resistência mediado pelo transportador ABCG2. No que diz respeito ao mecanismo de inibição, foi demonstrado que o BAB75 apresentou uma inibição do tipo não competitiva, não apresenta efeitos no reconhecimento do anticorpo conformacional 5D3 pelo transportador ABCG2 tampouco sobre a atividade ATPase da referida proteína. Por fim foi identificado por docking que o resíduo de fenilalanina 439 ligado aos anéis fusionados do BAB75 está majoritariamente envolvido com a ligação do composto na região transmembrana de ABCG2, ressaltando a importância do arcabouço hidrofóbico da molécula para que haja interação entre transportador e inibidor. Este conjunto de resultados demonstra que os derivados de carbazoles testados no presente estudo são promissores inibidores seletivos de ABCG2, capazes de reverter a resistência mediada pelo transportador em ensaios de longa duração e apresentam mínima citotoxicidade, características que possibilitam futuros ensaios pré-clínicos.Abstract: Cancer is one of the diseases with the highest mortality rate in the world and the emergence of neoplasms resistant to conventional chemotherapy exacerbates this problem. Several mechanisms related to multidrug resistance (MDR) have been described, however the overexpression of ABC transporters is considered the main cause of this worrying clinical condition. The human genome encodes 48 ABC transporters, among which 3 are highlighted for their involvements in the MDR phenomenon: P-glycoprotein, multidrug resistance associated protein-1 (MRP1) and breast cancer resistance protein (BCRP or ABCG2). These three transporters can recognize a broad spectrum of antineoplastic agents and promote their efflux; therefore, new compounds have been studied to inhibit the transport mediated by these proteins. Although ABCG2 is one of the three ABC transporters with the highest involvement in MDR, there are still no promising inhibitors to be forwarded to clinical steps of drug development, which makes the identification and characterization of new selective inhibitors of this protein very important. In this context, 5 carbazoles derivatives - BAB67, BAB72, BAB74, BAB75 e BAB77 - had their ability to inhibit the ABCG2 transporter tested and all compounds were capable to inhibit the protein (IC50 values of 1,55; 3,39; 0,80; 0,49 and 0,60 MiM, respectively) and were highly selective for ABCG2 when tested against the P-gp and MRP1 transporters. In addition, the 5 compounds have been shown to be non-cytotoxic, showing IG50 values of cytotoxicity higher than 100 MiM. Considering the therapeutic ratio (TR) (cytotoxicity / inhibition), we identified BAB75 as the most promising compound, with an TR higher than 200. BAB75 has been shown to inhibit the efflux of different substrates and to reverse the resistance phenotype mediated by the ABCG2 transporter. As for its inhibition mechanism, BAB75 has been shown to make a noncompetitive inhibition, showing no effects neither on recognizing the 5D3 conformational antibody by ABCG2 nor on the ATPase activity of the protein. Finally, it was identified by molecular docking that the bound between phenylalanine residue 439 and the fused rings of BAB75 is mostly involved with the interaction of the compound in the transmembrane region of ABCG2, emphasizing the importance its hydrophobic core. These results demonstrate that the carbazoles derivatives tested in this study are promising as selective inhibitors of ABCG2, can reverse de resistance mediated by ABCG2 in long-term trials and show minimal cytotoxicity, characteristics that enable future preclinical trials.1 recurso online : PDF.application/pdfDrogas - ResistenciaFarmáciaIdentificação e caracterização de derivados de carbazoles como novos inibidores de transportador ABCG2info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - D - ISADORA DA SILVA ZANZARINI.pdfapplication/pdf6016274https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/76038/1/R%20-%20D%20-%20ISADORA%20DA%20SILVA%20ZANZARINI.pdffa050d0be85199b444110a9f1ac3d8d8MD51open access1884/760382024-02-08 15:47:52.547open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/76038Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082024-02-08T18:47:52Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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