Efeito da liraglutida sobre a metilação do promotor do gene ADAM33 em linhagens tumorais de mama

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Becerra Moncada, Angie Dayana
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/57238
Resumo: Orientadora: Profa Dra Edneia A S R Cavalieri
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spelling Becerra Moncada, Angie DayanaCavalieri, Edneia Amancio de Souza RamosKlassen, GiseliUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Microbiologia, Parasitologia e Patologia2018-12-12T18:01:45Z2018-12-12T18:01:45Z2018https://hdl.handle.net/1884/57238Orientadora: Profa Dra Edneia A S R CavalieriCoorientadora: Profa Dra Giseli KlassenDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Microbiologia, Parasitologia e Patologia. Defesa : Curitiba, 27/07/2018Inclui referências: p.71-80Área de concentração: PatologiaResumo: O câncer de mama é a doença mais comum nas mulheres e a segunda principal causa de morte. Os principais fatores de risco incluem a idade, raça, fatores hormonais e ambientais. A incidência aumenta com a idade, sobrepeso, histórico familiar de antecedentes de câncer de mama, status da menstruação e doença benigna da mama. Assim como o câncer de mama, o diabetes é outro problema de saúde e compartilha alguns fatores de risco com o câncer de mama, como por exemplo, a idade e a obesidade. O foco desse estudo foi avaliar como um fármaco utilizado no tratamento do diabetes, o liraglutida, atua no perfil de metilação do gene ADAM33 no câncer de mama. Para isso, três linhagens tumorais de mama MCF7, MDA-MB-231 e MDA-MB-436 foram cultivadas com o composto desmetilante 5-aza-2?-desoxicitidina e com liraglutida. Em seguida, o DNA foi extraído, tratado com bissulfito de sódio, e submetido ao MSP (PCR de metilação específica) para posterior amplificação da ilha de CpG 1 do gene ADAM33. Após a clonagem e sequenciamento, foi possível observar que houve diferença nos perfis de metilação das linhagens tratadas com liraglutida, semelhante ao que fora observado com o 5-Aza, corroborando com os resultados preliminares do MSP. A linhagem MCF7 possui 89,9% de metilação e após tratada com 5-Aza apresentou 71,2%, enquanto tratada com liraglutida 78,9%. A linhagem MDA-MB-231 possui 92,2% de metilação e após tratada com 5-Aza apresentou 54,5% enquanto tratada com liraglutida mostrou 54,7% de metilação. Já a linhagem MDA-MB-436 possuía 89,2% de metilação, e após tratamento com 5-Aza apresentou 84,6%, e após tratamento com liraglutida apresentou 75,3% de metilação global para o gene ADAM33. Verificando os possíveis fatores de transcrição que seriam influenciados nas regiões aparentemente reguladas, foi possível observar que os fatores homeobox FOXA1, GATA3, NUDR e HNFP, e os FT associados ao tratamento com liraglutida NKX25, FOXA1, DEAF-1, NKX6 e HMGA-1 tem relatados sua importância em câncer de mama e outras doenças contribuindo assim, para uma alteração na expressão de ADAM33 por estas células tumorais. Esses resultados são os primeiros da literatura a demonstrar que um fármaco utilizado para outra doença provoca alterações epigenéticas, em especial a desmetilação do DNA em um gene relevantemente regulado em câncer de mama, abrindo novas fronteiras na investigação clínica e molecular de como os fármacos possuem influência global, retardando ou promovendo o surgimento de outras co-morbidades. Palavras-chave: Câncer de mama; ADAM33; Liraglutida.Abstract: Breast cancer is the most common disease in women and the second leading cause of death. The main risk factors include age, race, hormonal and environmental factors. The incidence increases with age, overweight, breast cancer family's history, menstruation status and benign breast disease. Like breast cancer, diabetes is another health problem and shares some risk factors for breast cancer, such as age and obesity. The focus of this study was to evaluate how a drug used in the treatment of diabetes, liraglutide, acts on the methylation profile of the ADAM33 gene in breast cancer. For this, three breast tumor lines MCF7, MDA-MB-231 and MDA-MB-436 were cultured with the demethylating compound 5-aza-2?-deoxycytidine and with liraglutide. After that, the DNA was extracted, treated with sodium bisulfite, and submitted to MSP (specific methylation PCR) for further amplification of the CpG 1 island of the ADAM33 gene. After cloning and sequencing, it was possible to observe that there was a difference in the methylation profiles of liraglutide-treated lines, similar to that observed with 5-Aza, corroborating with the preliminary results of MSP. The MCF7 strain had 89.9% methylation, and after 5-Aza treatment presented 71.2%, while treated with liraglutide 78.9%. The MDA-MB-231 lineage had 92.2% methylation and after 5-Aza treatment showed 54.5% while treated with liraglutide showed 54.7% methylation. The MDA-MB-436 line had 89.2% methylation, and after 5-Aza treatment presented 84.6%, and after treatment with liraglutide presented 75.3% of global methylation of ADAM33 gene. It was possible to observe that the homeobox FOXA1, GATA3, NUDR and HNFP factors and the FT associated with treatment with liraglutide NKX25, FOXA1, DEAF-1, NKX6 and HMGA-1 has reported its importance in breast cancer and other diseases thus contributing to a change in the expression of ADAM33 by these tumor cells. These results are the first in the literature to demonstrate that a drug used for another disease causes epigenetic changes, especially DNA demethylation in a gene that is relevantly regulated in breast cancer, opening new frontiers in clinical and molecular investigation of how drugs have a global influence, delaying or promoting the emergence of other comorbidities in parallel. Key words: Breast cancer; ADAM33; Liraglutide.80 p. : il.application/pdfMamas - CancerMicrobiologiaLiraglutidaGenesParasitologiaEfeito da liraglutida sobre a metilação do promotor do gene ADAM33 em linhagens tumorais de mamainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - D - ANGIE DAYANA BECERRA MONCADA.pdfapplication/pdf4086554https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/57238/1/R%20-%20D%20-%20ANGIE%20DAYANA%20BECERRA%20MONCADA.pdf5706595ad0c83b73d15f0e52abfdc9aaMD51open access1884/572382018-12-12 16:01:45.227open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/57238Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082018-12-12T18:01:45Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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