Polimorfismos dos genes VSIG4 e MASP1 em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Picceli, Vanessa Ferreira
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/74547
Resumo: Orientadora: Prof.ª Dr.ª Iara Taborda de Messias-Reason
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spelling Andrade, Fabiana Antunes de, 1981-Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasMessias, Iara José Taborda de, 1958-Picceli, Vanessa Ferreira2024-02-09T18:20:44Z2024-02-09T18:20:44Z2019https://hdl.handle.net/1884/74547Orientadora: Prof.ª Dr.ª Iara Taborda de Messias-ReasonCoorientadora: Prof.a Drª. Fabiana AndradeTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa : Curitiba, 10/09/2019Inclui referências: p. 92-103Resumo: O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica na qual existe a formação e deposição de autoanticorpos patogênicos e complexos imunes (CI), os quais se depositam em vários tipos de tecidos, provocando danos. Sabe-se que a ativação do sistema complemento (SC) por CI está diretamente relacionada à fisiopatologia da doença. Por um lado, sua ativação produz mediadores inflamatórios que causam dano tecidual, por outro, protege contra lesões através da depuração dos CIs. A proteína CRIg (Complement Receptor of the Immunoglobulin superfamily) é um receptor de macrófagos que apresenta um papel fundamental na depuração de patógenos, CI e células opsonizadas pelo complemento. A proteína MASP-1 ao ligar-se a lectina ligante de manose (MBL), desencadeia a via das lectinas que atua diretamente na ativação da via clássica, enquanto MASP-3 potencializa a via alternativa. Considerando o importante papel das proteínas CRIg e MASP1 na imunidade inata, o presente estudo avaliou a possível associação entre polimorfismos do gene VSIG4 (que codifica CRIg) e MASP1 (que codifica as proteínas MASP-1 e -3) e a suscetibilidade ao LES, além de danos sistêmicos associados como dermatológicos, oculares, renais, pleuropulmonares entre outros. Para isso, foram analisadas amostras de DNA de 179 pacientes (168 feminino e 11 masculino; 18-72 anos) e 156 controles pertencentes a mesma área geográfica pareados quanto ao sexo, idade e ancestralidade. Um total de seis SNPs (polimorfismo de nucleotídeo único) do gene VSIG4 foram genotipados pelo método de PCR-SSP: rs2284705 e rs596448 na região promotora, rs5964488 no íntron 1, rs34581041 no éxon 2 e rs5964487 e rs9887348, ambos pertencentes ao íntron 3. Foram selecionamos quatro polimorfismos do gene MASP1: rs13094773 localizado no íntron 1; rs698105, rs3864098 e rs1108450 localizados no íntron 2. O haplótipo TGGCCG do gene VSIG4 foi mais frequente em mulheres com LES e diabetes (paju=0.008; OR 8.7; IC 95% [1.77-42]) e teste de Coombs direto positivo (paju=0.015; OR 5.4; IC 95% [1.38-21]), enquanto o haplótipo TGACCG foi prevalente naqueles que apresentaram artrite deformante (paju=0.041; OR 3.4; IC 95% [1.11-87]). Além disso, observamos uma associação entre os haplótipos TGGCCG+TGACCG de VSIG4 e média do escore elevada no SLICC para mulheres (portadoras=1.7+-1.3 vs. não portadoras=1.0+-1.2; paju=0.017) sendo que, a maioria daquelas que possuem haplótipo TGGCCG+TGACCG (80%, 12/15) apresenta pelo menos um dano cumulativo (paju=0.038; OR 4.6; IC 95% [1.08-14]). Para MASP1 observou-se que o alelo rs13094773*A está relacionado com suscetibilidade ao LES (paju=0.003; OR 1,75; IC 95% [1.22-2.52]), assim como o genótipo rs13094773*AA (paju=0.004; OR 2.1; IC 95% [1.27-3,49]). O alelo rs698105*C genótipo rs698105*CC foram relacionados a proteção (paju=0.006; OR 0.5; IC 95% [0.35-0.83] e paju=0.0004; OR 0.4; IC 95% [0.24-0.67])), já o rs3864098*TT+CC foi associado a catarata (paju=0.017; OR 5,7; IC 95% [1.17-30.11]), proteinúria (paju=0.021; OR 5.3; IC 95% [1.19-28.33]) e hipertensão pulmonar (paju=0.015; OR 5.8; IC 95% [1.1-30.64]). O haplótipo ATCC (paju=0.0000001; OR 20.6; IC 95% [10.6-42.4]) aumenta em 20 vezes a suscetibilidade ao LES. Nossos resultados sugerem um papel para os polimorfismos do VSIG4 e MASP1 na fisiopatologia do LES, possivelmente contribuindo no processo de inflamação e dano tecidual devido a ativação excessiva do complemento.Abstract: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a multisystemic autoimmune disease that occurs due to the formation of pathogenic autoantibodies and immune complexes (IC), which deposit in various types of tissues, causing damage.The activation of the complement system by ICs is known to be directly related to the pathophysiology of the disease. Its activation may produce inflammatory mediators that cause tissue damage; or it protects against injury by clearing the ICs. Complement Receptor of the Immunoglobulin superfamily (CRIg) is a macrophage receptor that plays a crucial role in the clearance of pathogens, ICs and autologous cells opsonized by complement. MASP-1 binds mannose-binding lectin (MBL) triggering the lectin pathway that acts directly on the activation of the classical pathway, while MASP-3 potentiates the alternative pathway. Considering the important role of CRIg and MASP1 proteins in innate immunity, the present study evaluated the possible association between VSIG4 (encoding CRIg) and MASP1 (encoding MASP-1 and -3) gene polymorphisms and susceptibility to SLE, in addition to permanent organ damage. Genetic variants present in VSIG4 and MASPI genes were assessed by the PCR-SSP method in up to 179 LES patients (168 female and 11 male; 18-72 years) and 156 healthy controls from the same geographic area matched for sex, age, and ancestry. Six SNPs (single nucleotide polymorphism) in VSIG4 gene were genotyped: rs2284705 and rs596448 in the promoter region; rs5964488 in intron 1; rs34581041 in exon 2; and rs5988487 and rs9887348 both in intron 3. Four SNPs in MASP1 gene were evaluated: rs13094773 located in intron 1; and rs698105, rs3864098, and rs1108450 located in intron 2. The VSIG4 TGGCCG haplotype was more frequent in women with SLE and diabetes (padj=0.008; OR 8.7; 95%IC [1.77-42]) and direct Coombs' test-positive (padj=0.015; OR 5.4; 95%IC [1.38-21]), while the VSIG4 TGACCG was more prevalent in those with deforming arthritis (padj=0.041; OR 3.4, 95%IC [1.11-87]). Moreover, we observed an association between the VSIG4 TGGCCG+TGACCG haplotypes and higher median of SLICC score in women (carriers=1.7±1.3 vs. non carriers median=1.0±1.2; padj=0.017) being that, most of VSIG4 TGGCCG+TGACCG carriers (80%, 12/15) present at least one cumulative damage (padj=0.038; OR 4.6, 95%IC [1.08-14]). For MASP1 gene, rs13094773*A allele were related to susceptibility to SLE (paju=0.003; OR 1.75; 95% IC [1.22-2.52]), as well as rs13094773*AA genotype (paju=0.004; OR 2.1; 95% IC [1.27-3.49]). The allele rs698105*C and genotype rs698105*CC were related to protection (paju=0.006; OR 0.5; 95% IC [0.35-0.83] and paju=0.0004; OR 0.4; 95% IC [0.24-0.67]), while rs3864098*TT+CC were associated with cataract (paju=0.017; OR 5.7; 95% CI [1.17-30.11]), proteinuria (paju=0.021; OR 5.3; 95% CI [1.19-28.33]) and pulmonary hypertension (paju=0.015; OR 5.8; 95% CI [1.1-30.64]). The MASP1 ATCC haplotype (paju=0.0000001; OR 20.6; 95% CI [10.6-42.4]) increases susceptibility to SLE by 20-fold. Our results suggest a role for VSIG4 and MASP1 polymorphisms in the pathophysiology of SLE, possibly contributing to the inflammation process and disease-related tissue damage due excessive complement activation.1 recurso online : PDF.application/pdfLupus eritematoso sistemicoDoenças autoimunesFarmáciaPolimorfismos dos genes VSIG4 e MASP1 em pacientes com lúpus eritematoso sistêmicoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - T - VANESSA FERREIRA PICCELI.pdfapplication/pdf2972702https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/74547/1/R%20-%20T%20-%20VANESSA%20FERREIRA%20PICCELI.pdf1a09ac74006100eb1705ffceaf5510f6MD51open access1884/745472024-02-09 15:20:44.073open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/74547Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082024-02-09T18:20:44Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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