Modelo de malária experimental na gestação como ferramenta para avaliação de embriotoxidade do artesunato

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Gomes, Caroline
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1884/44488
Resumo: Orientador : Dr. Paulo Roberto Dalsenter
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spelling Gomes, CarolineBoareto, Ana ClaudiaUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em FarmacologiaDalsenter, Paulo Roberto, 1963-2016-10-21T21:32:51Z2016-10-21T21:32:51Z2016http://hdl.handle.net/1884/44488Orientador : Dr. Paulo Roberto DalsenterCoorientadora : Drª Ana Cláudia BoaretoTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 19/04/2016Inclui referências : f. 56-61;83-86;106-108;116-120Área de concentraçãoResumo: A malária é uma doença infecciosa responsável por milhares de mortes, principalmente em países tropicais. Crianças menores de cinco anos e gestantes são consideradas como grupos de alto risco, devido a maior susceptibilidade às formas severas desta infecção que podem ser letais. A malária durante a gestação pode causar abortos, parto prematuro, restrição no crescimento intrauterino, baixo peso ao nascimento e morte fetal. Devido a estes riscos para a mãe e para o feto as gestantes diagnosticadas devem ser tratadas imediatamente. Entretanto, para a maioria dos antimaláricos disponíveis não há dados consistentes que comprovem a segurança do seu uso durante a gestação. Atualmente, os derivados da artemisinina são os fármacos mais eficazes no tratamento da malária, porém devido à embrioletalidade e teratogenicidade observadas em estudos pré-clínicos o uso destes agentes durante o primeiro trimestre gestacional é restrito a casos de malária severa. Porém, até o momento, estes efeitos embriotóxicos não foram comprovados em humanos. Um dos diferenciais entre estudos clínicos e pré-clínicos é a presença da infecção. O mecanismo de ação dos derivados da artemisinina envolve certa seletividade aos parasitas e/ou eritrócitos infectados, deste modo seus efeitos tóxicos poderiam ser alterados em animais infectados. Assim, neste trabalho foram avaliados os efeitos embriotóxicos do artesunato em modelo de malária na gestação. Para isso, foi estabelecido um modelo de malária durante a gestação em camundongos suíços, onde animais infectados e não infectados foram expostos a diferentes doses de artesunato no dia 10 de gestação (dentro do período crítico de toxicidade), e posteriormente, seus efeitos sobre o desenvolvimento embrionário foram avaliados. O modelo estabelecido mimetizou características da malária durante a gestação em humanos, como maior susceptibilidade das fêmeas prenhas à infecção, parto prematuro, embrioletalidade, redução do peso fetal, retardo no desenvolvimento ósseo, danos na placenta e em múltiplos órgãos maternos. O tratamento com o artesunato na maior dose utilizada (30 mg/kg) demonstrou alta embrioletalidade e causou danos aos tecidos embrionários, corroborando dados da literatura. Foi verificada a eficácia do tratamento na redução da parasitemia e na prevenção dos efeitos negativos da infecção sobre o ganho de peso materno, peso de órgãos maternos e mortalidade embrionária. Houve uma redução na embrioletalidade, causada tanto pela infecção quanto pelo tratamento isoladamente, quando o artesunato na maior dose foi administrado em animais infectados. No entanto, ainda foram observados efeitos embriotóxicos do artesunato nesta dose, como redução de eritroblastos e danos histopatológicos nos embriões vivos de progenitoras infectadas e tratadas. É possível que tenha ocorrido uma redução na concentração do artesunato que chegou aos embriões devido à presença dos parasitas, no entanto este mecanismo deve ser investigado. Estes resultados demonstram a importância de considerar as alterações causadas pela presença da infecção no organismo hospedeiro na avaliação da toxicidade de antimaláricos. Neste sentido, o modelo aqui estabelecido terá grande aplicabilidade em estudos futuros. Contudo, neste estudo pré-clínico os benefícios do tratamento com o artesunato foram superiores aos riscos da infecção sobre o desenvolvimento embrionário. Palavra-chave: modelo de malária experimental; malária placentária; derivado da artemisinina; artesunato; embriotoxicidade; embrioletalidade, teratogenicidade.Abstract: Malaria is an infectious disease responsible for thousands of deaths, mainly in tropical countries. Children under five and pregnant women are considered as groups at high risk, due to their higher susceptibility to the severe forms of this infection which can be lethal. Malaria during pregnancy can cause miscarriage, preterm delivery, intrauterine growth restriction, low birth weight and fetal death. Due to these risks for both the mother and the fetus, diagnosed pregnant women must be promptly treated. However, for the majority of antimalarial drugs available there are no consistent data to prove the safety of their use during pregnancy. Currently, artemisinin derivatives are the most effective drugs for malaria treatment, but due to embryolethality and teratogenicity observed in non-clinical studies the use of these agents during the first trimester of pregnancy is restricted to cases of severe malaria. Nevertheless, until now these embryo toxic effects have not been proved in humans. One of the differences between clinical and non-clinical studies is the presence of the infection. The mechanism of action of artemisinin derivatives involves a certain selectivity to parasites and/or infected erythrocytes, so their toxic effects might be altered in infected animals. Thus, in this work, the embryo toxic effects of artesunate were assessed in a malaria model during pregnancy. For this, a malaria model during pregnancy was set in Swiss mice, in which uninfected and infected animals were exposed to different doses of artesunate in gestational day 10 (within the critical toxicity period), and thereafter, its effects on embryo development were assessed. The model set mimic features of malaria during pregnancy in humans, such as higher susceptibility of pregnant females to infection, preterm delivery, embryolethality, reduction on fetal weight, delay in bone development, placental damage and alterations in multiple maternal organs. The treatment with artesunate in the highest dose used (30 mg/kg) showed high embryolethality and caused damage to embryonic tissues corroborating literature data. It was verified the efficacy of the treatment in the reduction of parasitemia and preventing the negative effects of the infection on maternal weight gain, maternal organs weight, and embryonic mortality. There was a reduction on embryolethality, caused by either the infection or the treatment isolated, when the artesunate in the highest dose was administered to infected females. However, the embryo toxic effects of artesunate were still seen on this dose, as like a reduction of erythroblasts and histopathological damage in live embryos from females infected and treated. It is possible to have occurred a reduction in the artesunate concentration which reaches the embryos due to the presence of parasites, but this mechanism needs to be investigated. These findings show the importance to consider the alterations caused by the presence of the infection in the host organism in evaluating the toxicity of antimalarial drugs. Therefore, the model set here has great applicability in future studies. Withal, in this non-clinical study, the benefits of treatment with artesunate were higher than the risks of the infection on embryo development. Keywords: experimental malaria model; placental malaria; artemisinin derivative; artesunate; embryotoxicity; embryolethality, teratogenicity.120 f. : il. algumas color.application/pdfDisponível em formato digitalMalariaEmbriologiaTeratogeneseModelo de malária experimental na gestação como ferramenta para avaliação de embriotoxidade do artesunatoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - T - CAROLINE GOMES.pdfapplication/pdf5415398https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/44488/1/R%20-%20T%20-%20CAROLINE%20GOMES.pdfaf8ff5e896a00a299e7c02b03d03c181MD51open accessTEXTR - T - CAROLINE GOMES.pdf.txtR - T - CAROLINE GOMES.pdf.txtExtracted Texttext/plain210805https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/44488/2/R%20-%20T%20-%20CAROLINE%20GOMES.pdf.txta788c855a99ec19fd90a26092e71c0aeMD52open accessTHUMBNAILR - T - CAROLINE GOMES.pdf.jpgR - T - CAROLINE GOMES.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1340https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/44488/3/R%20-%20T%20-%20CAROLINE%20GOMES.pdf.jpg2e9bf0938448c3db3f6f7d5d555ae93fMD53open access1884/444882016-10-22 03:05:05.427open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/44488Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082016-10-22T05:05:05Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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