Efeitos de bloqueadores de canais de potássio na reatividade vascular renal durante a sepse em ratos
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| Data de Publicação: | 2015 |
| Tipo de documento: | Tese |
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| Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPR |
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Resumo: | Orientador : Prof. Dr. José Eduardo da Silva Santos |
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Sant'Helena, Bruna da Rosa MaggiUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em FarmacologiaSantos, José Eduardo da Silva2015-12-04T17:42:26Z2015-12-04T17:42:26Z2015http://hdl.handle.net/1884/40497Orientador : Prof. Dr. José Eduardo da Silva SantosTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 24/07/2015Inclui referências : f. 90-104Resumo: Bloqueadores de canais de efluxo para potássio vêm sendo avaliados como uma ferramenta farmacológica promissora para reverter o quadro hipodinâmico na sepse. Entretanto, seus efeitos em órgãos específicos ainda são pouco conhecidos. Nosso objetivo foi estudar os efeitos de agentes vasoativos e a influência de moduladores de canais para potássio sobre a reatividade vascular renal e o fluxo sanguíneo renal (FSR) durante a sepse. Foram utilizados bloqueadores e ativadores de canais de potássio em estudos in vitro (rim isolado perfundido) e in vivo, que incluíram avaliações simultâneas da pressão arterial média e do FSR, em modelo de sepse induzida pela cirurgia de ligadura e perfuração do ceco (CLP) em ratos. No tempo de 18 h após a CLP (grupo CLP 18 h), os animais apresentaram alterações bioquímicas e funcionais renais compatíveis com um quadro de sepse, com a presença de insuficiência renal aguda (IRA), acompanhadas de hiporreatividade para a fenilefrina e noradrenalina. Nas avaliações in vivo, observou-se redução da PAM e do FSR, e elevação na resistência vascular renal no grupo CLP 18 h, acompanhados por menor responsividade sistêmica (na PAM) e renal (no FSR) para a fenilefrina, dobutamina, noradrenalina e angiotensina II. A perfusão com tetraetilamônio (TEA, 1 mM; um bloqueador não seletivo de canais de K+), restaurou a reatividade renal para a fenilefrina no grupo CLP 18 h. Por outro lado, quando avaliada in vitro, a glibenclamida (GLB, 40 ?M; um bloqueador seletivo de canais Kir6.1 e Kir6.2), reduziu a pressão de perfusão renal basal no grupo CLP 18 h, bem como os efeitos da noradrenalina em ambos os grupos (controle e CLP 18 h). Nas avaliações in vivo, tanto o TEA (360 ?mol/Kg) quanto a GLB (40 ?mol/Kg), mas não a iberiotoxina (IBTX; 0,3 nmol/K/min/5 min), elevaram a PAM basal dos animais com sepse, sem modificar o FSR basal. Por outro lado, tanto a GLB quanto a IBTX, mas não o TEA, exacerbaram a redução do FSR causada pela fenilefrina (30 nmol/kg) e pela noradrenalina (10 nmol/kg), apenas nos animais com sepse. O ativador seletivo de canais KCa1.1, o NS 1619 (30 nmol/kg), não causou nenhuma modificação na PAM e no FSR dos animais de ambos os grupos. Entretanto, a administração de minoxidil (10 ?mol/Kg; um ativador seletivo de canais Kir6.1 e Kir6.2), reduziu os efeitos da fenilefrina e da noradrenalina na PAM, tanto no grupo CLP 18 h como no controle. Além disso, o minoxidil reduziu o efeito da noradrenalina no FSR somente nos animais do grupo controle. Resultados semelhantes foram obtidos em animais do grupo CLP quando os efeitos da angiotensina II sobre a PAM e o FSR foram avaliados após a administração de GLB. Esses resultados revelam que, apesar dos benefícios dos bloqueadores na restauração dos níveis pressóricos, o bloqueio de diferentes subtipos de canais para potássio no sistema renal pode prejudicar a já comprometida perfusão sanguínea dos rins durante a sepse, principalmente quando associados com agentes vasoativos como a noradrenalina e fenilefrina. Palavras-chave: rim, canais de potássio, leito vascular renal, fluxo sanguíneo, choque séptico.Abstract: Potassium channel blockers have been evaluated as a pharmacological tool in the treatment of cardiovascular failure in sepsis. However, their effect on specific organs remains to be elucidated. The aim of this study were to evaluate the effects of vasoactive drugs and the influence of potassium channel blockers and openers in in vitro and in vivo approaches, including the simultaneous analyses of mean arterial pressure (MAP) and renal blood flow (RBF), in an experimental model of sepsis induced by the cecal ligation and puncture (CLP) model in rats. When evaluated at 18 h after the CLP surgery (CLP 18 h group), impaired parameters in both biochemical measurements and renal function were found, confirming the ability of our model to induce acute renal failure, and vascular hyporeactivity to norepinephrine and phenylephrine. The CLP 18 h group displayed impaired changes in the MAP, RBF, and renal vascular resistance, after systemic administration of phenylephrine, dobutamine, norepinephrine, and angiotensin II. The continuous perfusion with tetraethylammonium (TEA, 1 mM; a non-selective K+ channel blocker), restored the renal reactivity to phenylephrine in the CLP 18 h group. However, when tested in vitro, administration of glibenclamide (GLB, 40 ?M; a selective blocker of Kir6.1 and Kir6.2), reduced the basal renal perfusion pressure in both CLP 18 h and control groups. Both TEA (360 ?mol/Kg) and GLB (40 ?mol/Kg), but not iberiotoxin (IBTX, 0.3 nmol/Kg/min/5 min), increased the basal MAP in septic animals, without any effect on the basal RBF. On the other hand, both GLB and IBTX, but not TEA, enhanced the reduction in the RBF induced by phenylephrine (30 nmol/Kg) and norepinephrine (10 nmol/Kg), an effect restrict to the CLP 18 h group. The selective KCa1.1 opener NS 1619 (30 nmol/Kg) did not induce any change in the MAP and RBF of control or CLP 18 h group. However, administration of minoxidil (10 ?mol/Kg; a selective Kir6.1 and Kir6.2 opener), reduced the effects of phenylephrine and norepinephrine on MAP, in both CLP 18 h and control groups. In addition, minoxidil reduced the effect of norepinephrine on the RBF in control, but not in the CLP 18 h group. Similar results were obtained when the effects of angiotensin II on the MAP and RBF were evaluated in the CLP 18 h group after administration of GLB. These results disclose that, in spite of the ability of K+ channel blockers to restore the MAP, blockade of different K+ channel subtypes in the renal system may deteriorate the already reduced blood perfusion in kidneys during the septic insult, mainly when these drugs are associated with pressor agents such as norepinephrine and phenylephrine. Keywords: Kidney, potassium channels, renal vascular bed, blood perfusion, septic shock.104 f. : il. algumas color.application/pdfDisponível em formato digitalFarmacologiaRimCanais de PotássioChoque septicoEfeitos de bloqueadores de canais de potássio na reatividade vascular renal durante a sepse em ratosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - T - BRUNA DA ROSA MAGGI SANTHELENA.pdfapplication/pdf1857778https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/40497/1/R%20-%20T%20-%20BRUNA%20DA%20ROSA%20MAGGI%20SANTHELENA.pdfb04c4b5958670408584c6cd721443c72MD51open accessTEXTR - T - BRUNA DA ROSA MAGGI SANTHELENA.pdf.txtR - T - BRUNA DA ROSA MAGGI SANTHELENA.pdf.txtExtracted Texttext/plain222500https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/40497/2/R%20-%20T%20-%20BRUNA%20DA%20ROSA%20MAGGI%20SANTHELENA.pdf.txt8e4eec8a3a246093146065f0b803a075MD52open accessTHUMBNAILR - T - BRUNA DA ROSA MAGGI SANTHELENA.pdf.jpgR - T - BRUNA DA ROSA MAGGI SANTHELENA.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1255https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/40497/3/R%20-%20T%20-%20BRUNA%20DA%20ROSA%20MAGGI%20SANTHELENA.pdf.jpg398e32784ee1d4788e8588cabb18ca35MD53open access1884/404972016-04-07 03:27:37.522open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/40497Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082016-04-07T06:27:37Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false |
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