Método indicativo de estabilidade para o benznidazol e investigação do produto de degradação por espectrometria de massas de alta resolução

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Kawaguchi, Wilton Hideki
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/56115
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Roberto Pontarolo
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spelling Messias, Iara José Taborda de, 1958-Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasPontarolo, Roberto, 1954-Kawaguchi, Wilton Hideki2024-02-08T18:56:14Z2024-02-08T18:56:14Z2018https://hdl.handle.net/1884/56115Orientador: Prof. Dr. Roberto PontaroloCoorientadora: Profa. Dra. Iara José de Taborda Messias-ReasonDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa : Curitiba, 22/02/2018Inclui referências: p.111-119Área de concentração: Insumos, Medicamentos e CorrelatosResumo: A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, é uma doença negligenciada e um problema de saúde pública. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, cerca de oito milhões de pessoas no mundo possuem essa doença, sendo que grande parte dos afetados se encontra na América Latina. A transmissão clássica da doença se dá através do contato com as fezes do vetor triatomíneo, popularmente conhecido como barbeiro. Desta forma, os casos existentes no país atualmente são majoritariamente crônicos. Alguns poucos casos agudos têm sido relatados, resultantes da transmissão oral do parasita. A doença de Chagas pode ser curada se o tratamento for iniciado logo após a infecção. Atualmente, existem no mercado duas drogas para o tratamento da doença de Chagas, o benznidazol e o nifurtimox. No Brasil, apenas o benznidazol está disponível. O Brasil é um dos poucos produtores mundiais deste medicamento, exportando-o para outros países. Durante seu transporte, tanto ao exterior quanto dentro do país, existe a possibilidade de a droga ser exposta a condições adversas. Desta forma, é de suma importância a realização de estudos de estabilidade para garantir a eficácia e segurança do medicamento. Em vista disso, o objetivo deste trabalho foi identificar e caracterizar os produtos de degradação do benznidazol, bem como desenvolver e validar um método indicativo de estabilidade para este fármaco. O estudo de estabilidade empregado neste trabalho foi o estudo de estabilidade do insumo farmacêutico ativo, no qual são realizados testes de degradação forçada. Esse procedimento expõe o fármaco a ambientes extremos (base, ácido, luz, oxidação, calor) com o propósito de forçar sua degradação. Durante o estudo de degradação forçada, o benznidazol sofreu degradação por hidrólises ácida e alcalina, por oxidação e por fotólise. Os produtos de degradação formados foram caracterizados por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas de alta resolução. Além disso, um método por cromatografia líquida de alta eficiência com detector de arranjo de diodos foi desenvolvido e validado para a indicação de estabilidade e quantificação do fármaco benznidazol. O método foi capaz de separar o fármaco de seus possíveis produtos de degradação. Com o auxílio deste método, também foi possível propor a cinética de degradação do fármaco nas condições de meio ácido, alcalino e oxidante. O método desenvolvido e validado neste trabalho demonstrou ser seletivo, linear, preciso, exato, isento de efeito matriz e robusto. O benznidazol por meio do ensaio de degradação forçada demonstrou ser instável em condições ácida, alcalina, oxidativo e fotolítico. Além disso, em meio ácido, alcalino e oxidante, benznidazol apresentou uma ordem de reação de primeira ordem para degradação. Neste trabalho foi comprovado que o benznidazol pode degradar quando exposto a condições não controladas, como por exemplo, de armazenamento e transporte. Este dado é de extrema relevância, devido ao Brasil é um dos principais produtores e exportadores mundiais dessa droga. Palavras-chave: Benznidazol, validação, produtos de degradação, CLAE-DAD, espectrometria de massas, elucidação estruturalAbstract: Chagas disease, caused by the parasite Trypanosoma cruzi, is a neglected disease and a public health problem. According to the World Health Organization, about eight million people worldwide have this disease, and most of those affected are in Latin America. The classic transmission of the disease occurs through contact with the feces of the triatomine vector, popularly known as kissing bug. In this way, the cases existing in the country are currently mostly chronic. Some few acute cases have been reported, resulting from the oral transmission of the parasite. Chagas disease can be cured if treatment is started shortly after infection. Currently, there are two drugs on the market for the treatment of Chagas' disease, benznidazole and nifurtimox. In Brazil, only benznidazole is available. Brazil is one of the few world producers of this medicine, exporting it to other countries. During transportation, both abroad and within the country, it is possible that the drug is exposed to adverse conditions. In such way, it is of paramount importance to carry out stability studies to ensure the efficacy and safety of the medicine. Therefore, the objective of this study was to identify and characterize the degradation products of benznidazole, as well as to develop and validate a method indicative of stability for this drug. We conducted the stability study of the active pharmaceutical ingredient, in which forced degradation tests are performed. This procedure exposes the drug to extreme environments (base, acid, light, oxidation, heat) for the purpose of forcing its degradation. During the forced degradation study, benznidazole was degraded by acid and alkaline hydrolysis, oxidation and photolysis. The degradation products formed were characterized by high performance liquid chromatography coupled to high resolution mass spectrometry. In addition, a high performance liquid chromatography method with diode arrangement detector was developed and validated for the indication of stability and quantification of benznidazole drug. The method was able to separate the drug from its possible degradation products. With the aid of this method, it was also possible to propose the degradation kinetics of the drug under acid, alkaline and oxidant conditions. The method developed and validated in this work has been shown to be selective, linear, precise, accurate, free of matrix effect and robust. Benznidazole through of the forced degradation test proved to be unstable under acidic, alkaline, oxidative and photolytic conditions. Furthermore, in acidic, alkaline and oxidation medium, benznidazole presented a first order reaction for degradation. In this work was proved that benznidazole can degrade to uncontrolled conditions, such as, storage and transport. This fact is of extreme relevance, due Brazil is one of the main producers and exporters worldwide of this drug. Keywords: Benznidazole, validation, degradation product, HPLC-DAD, mass spectrometry, structural elucidation1 recurso online : PDF.application/pdfChagas, Doença deEspectrometria de massaMétodo indicativo de estabilidade para o benznidazol e investigação do produto de degradação por espectrometria de massas de alta resoluçãoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - D - WILTON HIDEKI KAWAGUCHI.pdfapplication/pdf3695961https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/56115/1/R%20-%20D%20-%20WILTON%20HIDEKI%20KAWAGUCHI.pdf4fbce1409df81738dbfd6acf37d06ee6MD51open access1884/561152024-02-08 15:56:14.274open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/56115Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082024-02-08T18:56:14Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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