Análise de polimorfismos nos genes MASP2 e CD59 em mulheres com neoplasia intraepitelial de alto grau e com câncer do colo do útero

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Boschmann, Stefanie Epp
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/77509
Resumo: Orientadora: Profa. Dra. Iara J. T. de Messias Reason
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spelling Boldt, Angelica Beate Winter, 1973-Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Ciências da SaúdeMessias, Iara José Taborda de, 1958-Boschmann, Stefanie Epp2022-11-23T17:44:11Z2022-11-23T17:44:11Z2018https://hdl.handle.net/1884/77509Orientadora: Profa. Dra. Iara J. T. de Messias ReasonCoorientadora: Profa. Dra. Angélica B. Winter BoldtTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Ciêncas da Saúde. Defesa : Curitiba, 24/05/2018Inclui referências: p. 91-99Resumo: O câncer do colo do útero é o quarto tipo de câncer mais comum entre as mulheres no mundo. A sua principal causa é a infecção persistente pelo papilomavírus humano (HPV) oncogênico no colo do útero. A infecção pelo HPV pode levar ao desenvolvimento de lesões pré-cancerosas, denominadas de neoplasia intraepitelial cervical, que, se não tratadas, podem evoluir para câncer do colo do útero. O sistema complemento (SC) é composto por mais de 50 proteínas, que participam da resposta imune inata. A sua ativação, que pode ocorrer através das vias clássica, alternativa e das lectinas, culmina em importantes efeitos biológicos, como recrutamento de células inflamatórias, opsonização, fagocitose e na formação do complexo de ataque a membrana (MAC), que resulta na lise celular. A serina protease MASP-2, complexada a colectinas/ficolinas, tem um papel importante na ativação da via das lectinas. CD59 é uma proteína reguladora do SC que bloqueia a formação da MAC na membrana celular. Concentrações elevadas de MASP-2 no soro foram associadas à recidiva tumoral e menor sobrevida em pacientes com câncer. Em diversas células tumorais, foi observado um aumento da expressão de CD59, provavelmente como mecanismo de defesa contra a ação lítica do SC. Nesse estudo, investigamos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), por meio de PCR-SSP (Reação em Cadeia da Polimerase com Iniciadores de Sequência Específica), no gene MASP2, associados anteriormente a alterações na expressão da proteína MASP-2, e no gene CD59, localizados em regiões moduladoras da expressão gênica. Foram incluídas 193 mulheres com NIC de alto grau, 114 com câncer do colo do útero e dois grupos de comparação: um grupo com 190 mulheres, para análise de MASP2, e outro com 138 mulheres, para análise de CD59. Comparamos os haplótipos de MASP2 com as concentrações séricas de MASP-2, quantificadas em 84 mulheres com NIC de alto grau e em 134 mulheres do grupo de comparação, por meio da técnica TRIFMA. Não houve associação entre os SNPs e haplótipos de MASP2 e NIC ou câncer cervical. Não houve associação entre os haplótipos de MASP2 e a concentração de MASP-2 entre mulheres com NIC de alto grau, o que poderia indicar que a infecção pelo HPV e/ou ambiente tumoral altera a expressão da proteína. Por outro lado, houve associação entre os quatro SNPs de CD59 e câncer cervical. Os SNPs no intron 3, rs861256*G e rs831625*G, foram associados com susceptibilidade para a doença (OR=2,07, IC=1,43-3, P=0,0001; e OR=2,56, IC=1,75-3,73, P<0,0001, respectivamente) e os SNPs na região não traduzida 3', rs704697*G e rs1047581*G, com proteção contra a doença (OR=0,54, IC=0,35-0,84, P=0,006; e OR=0,42, IC=0,28-0,6, P<0,0001, respectivamente). Observamos que mulheres homozigotas para o haplótipo GGAA de CD59, estão aproximadamente de 2 a 3 vezes mais predispostas a desenvolver câncer cervical que portadoras de outros haplótipos (OR=5,2, IC=2,45-11, P=0,0). O haplótipo GGAA foi associado anteriormente com maior expressão de mRNA de CD59. Portanto, acreditamos que esse haplótipo poderia aumentar a expressão da proteína CD59 e, dessa forma, aumentar a resistência das células malignas contra a ação do SC.Abstract: Cervical cancer is the fourth most common type of cancer among women worldwide. The main cause is the persistent infection of oncogenic types of Human Papillomavirus (HPV) in the cervix. HPV infection is responsible for causing precancerous lesions, known as cervical intraepithelial neoplasia (CIN), which, without treatment, can evolve to cervical cancer. The complement system (CS) comprises more than 50 proteins, involved in the innate immune response. The CS can be activated by three different pathways (the classical, the alternative and the lectin pathway) and leads to important biological effects, such as the recruitment of inflammatory cells, opsonization, phagocytosis, formation of the membrane attack complex (MAC) and cell lysis. The serine protease MASP-2, complexed with collectins and ficollins, has an important role in the activation of the lectin pathway. The protein CD59 inhibits the formation of MAC on cell membranes and, therefore, is an important regulator of the CS. High expression of MASP-2 in serum was associated with poor prognosis in various types of cancer. High expression of CD59 has been observed in different tumor cell lines, probably as a mechanism to avoid cell lyses mediated by MAC. In this study, we investigated, using the PCR-SSP method, single nucleotide polymorphisms (SNPs) within the MASP2 and CD59 genes, which were previously associated with MASP-2 altered serum levels and with higher CD59 mRNA expression, respectively. A total of 193 women with high grade CIN, 114 with cervical cancer and women of two comparative groups (one group with 190 women for MASP2 analysis and one with 134 for CD59 analysis) were enrolled. The seven SNPs within de MASP2 gene weren't associated with high grade CIN and cervical cancer. We also compared MASP2 haplotypes with MASP-2 serum levels in 85 women with high grade CIN, but no association was found. We suggest that MASP-2 levels probably are modulated by the disease in those patients. Otherwise than for MASP2, we found an association between the 4 SNPs in CD59 in and cervical cancer. The SNPs in intron 3, rs861256*G and rs831625*G, were associated with higher risk of cervical cancer (OR=2,07, IC=1,43-3,0, P=0,0001; e OR=2,56, IC=1,75-3,73, P<0,0001, respectively), as the SNPs within the 3' non-translated region, rs704697*G and rs1047581*G, with protection against the disease (OR=0,54, IC=0,35-0,84, P=0,006; e OR=0,42, IC=0,28-0,60, P<0,0001, respectively). We also observed that homozygotes for the most common CD59 haplotype, GGAA, have a 2 to 3 time higher chance to develop cervical cancer than carriers of other haplotypes (OR=5,2, IC=2,45-11, P=0,0). The GGAA haplotype was previously associated with higher expression of CD59 mRNA. Therefore, we suggest that GGAA enhances CD59 expression malignant cells resistance against MAC mediated cytotoxicity.1 recurso online : PDF.application/pdfColo uterino - CâncerClínica MédicaSerina ProteasesAnálise de polimorfismos nos genes MASP2 e CD59 em mulheres com neoplasia intraepitelial de alto grau e com câncer do colo do úteroinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - T - STEFANIE EPP BOSCHMANN.pdfapplication/pdf3317557https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/77509/1/R%20-%20T%20-%20STEFANIE%20EPP%20BOSCHMANN.pdfe252bafd873f2f00b51e278577129e5dMD51open access1884/775092022-11-23 14:44:11.226open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/77509Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082022-11-23T17:44:11Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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