Variabilidade genética e expressão dos RNAs longos não codificadores HLA Complex Group (HCGs) nos pênfigos foliáceo e vulgar

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Salviano-Silva, Amanda
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/82885
Resumo: Orientadora: Profa. Dra. Danielle Malheiros Ferreira
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spelling Almeida, Rodrigo Coutinho deBoldt, Angelica Beate Winter, 1973-Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em GenéticaFerreira, Danielle MalheirosSalviano-Silva, Amanda2023-12-15T16:44:30Z2023-12-15T16:44:30Z2020https://hdl.handle.net/1884/82885Orientadora: Profa. Dra. Danielle Malheiros FerreiraCoorientadores: Profa. Dra. Angelica Beate Winter Boldt e Dr. Rodrigo Coutinho de AlmeidaTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Genética. Defesa : Curitiba, 20/03/2020Inclui referênciasResumo: O pênfigo é um grupo de doenças autoimunes de pele, caracterizado pelo auto-reconhecimento de antígenos desmossomais, como desmogleína-1 (DSG1, em pênfigo foliáceo - PF), e -3 (DSG3, em pênfigo vulgar - PV), levando à acantólise e bolhas epidermais. Diversos estudos já demostraram associações de variantes genéticas (alelos, haplótipos, ou polimorfismos de nucleotídeo único - SNPs) com a susceptibilidade ao PF e PV. Como para outras doenças autoimunes, as associações mais fortes são com alelos de antígenos leucocitários humanos (HLA) de classe II, além de outros genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Recentemente, variantes genéticas localizadas em RNAs longos não codificadores (lncRNAs) vem sendo associados com diferentes doenças autoimunes, incluindo o PF. Neste estudo pioneiro, foi investigada a associação entre SNPs de lncRNAs de uma família multigênica localizada na região do MHC, denominada HLA Complex Group (HCG), com a susceptibilidade ao PF e PV. Para tal, a distribuição de SNPs em 13 genes de lncRNAs HCG (genotipados em chips de microarranjo Illumina) foi analisada em PF endêmico (227 pacientes e 194 controles brasileiros) e PV (241 pacientes e 1188 controles alemães), por regressão logística multivariada. Nove SNPs foram significativamente associados ao PF (FDR p<0,05), dos quais 7 se localizam no gene de lncRNA TSBP1-AS1 (que abriga o gene HCG23); um em HCG27 e um em HCG21. Além disso, 55 SNPs foram associados com PV (FDR p<0,01), pertencendo aos genes TSBP1-AS1 (38 SNPs), HCG17 (6), HCG27 (5), HCG22 (3), HCG20 (2) e HCG26 (1). Para investigar se os genes mais associados também estão diferencialmente expressos no pênfigo, foram então quantificados os níveis transcricionais de TSBP1, TSBP1-AS1, HCG23 e HCG27 em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pacientes e controles brasileiros. Foi verificado que a expressão de HCG27 está mais elevada em PBMC de pacientes com PF (p=0,035, log2 DE = 1,3), enquanto TSBP1-AS1 esteve menos expresso em PBMC de pacientes com PV (p=0,029, DE = -1,29), em relação a indivíduos controle. Em concordância com estes resultados, as mesmas diferenças de expressão de HCG27 (p=0,032, DE = 1,7) e TSBP1-AS1 (p=0,032, DE = -0,99) também foram encontradas em ensaios funcionais com queratinócitos (linhagem celular HaCaT), após estes serem estimulados com anticorpos IgG de pacientes (5 PV e 5 PF) e controles (5) de uma coorte alemã. Além disso, níveis de mRNA de TSBP1 também estiveram diminuídos em PBMCs de PF endêmico (p=0,042, DE = -2,14), apesar de não apresentarem diferença em queratinócitos representativos de PF esporádico. Em suma, foi demonstrado neste estudo que os lncRNAs HCGs estão associados com a susceptibilidade genética ao PF e PV, sendo HCG27 e TSBP1-AS1 diferencialmente expressos nas respectivas doenças, em diferentes amostras. Estes resultados indicam um papel dos lncRNAs HCGs na patogênese dos pênfigos, e encorajam a condução de mais estudos funcionais que visem elucidar o papel destes genes no mecanismo molecular que contribui com o desencadeamento da autoimunidade patológica.Abstract: Pemphigus is a group of autoimmune skin diseases characterized by the autorecognition of desmosomal antigens, such as desmoglein-1 (DSG1, for pemphigus foliaceus - PF) and -3 (DSG3, for pemphigus vulgaris - PV), leading to acantholysis and epithelial blisters. Several studies have shown associations of genetic variants (alleles, haplotypes, or individual single nucleotide polymorphisms - SNPs) with PF and PV susceptibility, especially alleles of class II human leukocyte antigen (HLA) genes and other major histocompatibility complex (MHC) genes. Recently, genetic variants located in long non-coding RNAs (lncRNAs) have also been associated with many autoimmune diseases, including PF. In this pioneer study, it was investigated the association of genetic variants in lncRNAs of a multigenic family located in MHC region, classified as HLA complex group (HCG), with the susceptibility to PF and PV. To this end, the distribution of SNPs located in 13 HCG lncRNA genes (genotyped by Illumina microarrays) was analyzed in endemic PF (227 patients and 194 controls from Brazil) and in PV (241 patients and 1188 controls from Germany), applying multivariate logistic regression. We found 9 SNPs associated with endemic PF (FDR p<0.05): 7 located in the TSBP1-AS1 lncRNA gene (which hosts HCG23); one in HCG27 and one in HCG21. Moreover, 55 SNPs were found associated with PV (FDR p<0.01), overlapping the genes TSBP1- AS1 (38 SNPs), HCG17 (6), HCG27 (5), HCG22 (3), HCG20 (2) and HCG26 (1). To investigate if the most associated genes are differentially expressed in pemphigus, the transcriptional levels of TSBP1, TSBP1-AS1, HCG23 and HCG27 were quantified in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of Brazilian patients and controls. The HCG27 was found upregulated in PBMC of endemic PF patients (p=0.035, log2 FC = 1.3), while TSBP1-AS1 was downregulated in PBMC of PV patients (p=0.029, FC = - 1.29), when compared to control subjects. Accordingly, the same differences were also found in functional assays with cultured immortalized keratinocytes (HaCaT cell line) stimulated with IgG antibodies of patients (5 PV and 5 PF) and controls (5) from Germany. Moreover, TSBP1 mRNA levels were decreased in PBMCs of endemic PF patients (p=0.042, FC = -2.14), although no differences were found for this gene in keratinocytes representing sporadic PF. Taken together, it was demonstrated that HCG lncRNAs are associated with the genetic susceptibility for PF and PV, being HCG27 and TSBP1-AS1 also differentially expressed in the respective diseases, in different samples. These results indicate a role of HCG lncRNAs in pemphigus pathogenesis, and encourage the conduction of further studies to elucidate the role of these genes in molecular mechanisms contributing to the development of pathological autoimmunity.1 recurso online : PDF.application/pdfPenfigoGenetica humanaAutoimunidadePele - Doenças - Aspectos genéticosGenéticaVariabilidade genética e expressão dos RNAs longos não codificadores HLA Complex Group (HCGs) nos pênfigos foliáceo e vulgarinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - T - AMANDA SALVIANO DA SILVA.pdfapplication/pdf6058671https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/82885/1/R%20-%20T%20-%20AMANDA%20SALVIANO%20DA%20SILVA.pdf3a591ae32fc951aa4cf4f3e1dcca145eMD51open access1884/828852023-12-15 13:44:30.821open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/82885Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082023-12-15T16:44:30Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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