Dimorfismo sexual na liberação hipotalâmica de serotonina durante inflação sistêmica : papel da endotelina-1

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Costa, Regina Azevedo
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/90054
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Aleksander Roberto Zampronio
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spelling Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em FarmacologiaZampronio, Aleksander Roberto, 1967-Costa, Regina Azevedo2024-10-08T15:06:13Z2024-10-08T15:06:13Z2024https://hdl.handle.net/1884/90054Orientador: Prof. Dr. Aleksander Roberto ZampronioDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 29/04/2024Inclui referênciasResumo: Doenças inflamatórias sistêmicas se manifestam com sintomas como febre, hiperalgesia, perda de apetite e sonolência, coletivamente conhecidos como síndrome de doença. O hipotálamo é uma área importante no sistema nervoso central para o controle e integração destas repostas através de mediadores centrais como prostaglandinas e a endotelina-1(ET-1). O hipotálamo recebe projeções serotoninérgicas do núcleo da rafe, e essas projeções apresentam dimorfismo sexual. Tem sido demonstrado que durante a inflamação sistêmica em ratos machos ocorre uma redução nos níveis hipotalâmicos de serotonina (5- HT) que se acredita estar associada com uma redução no reflexo antiinflamatório. No entanto, não está claro se esta resposta também ocorre em fêmeas e qual o mediador responsável por este fenômeno em ambos os sexos. O presente estudo avaliou o envolvimento da ET-1 na resposta febril, na hipolocomoção (um parâmetro do comportamento de doença) e nas alterações na liberação de 5-HT no hipotálamo durante uma inflamação sistêmica não apenas em ratos machos, mas também em fêmeas. Para a realização dos experimentos foram utilizados ratos Wistar, com 90 dias de idade, que receberam registradores remotos de temperatura na cavidade peritoneal. Após 7 dias, os animais foram transferidos para uma sala a 28°C e receberam lipopolissacarídeo (LPS) - Escherichia Coli (50 e 100 µg/kg, i.p.), BQ788 (6pmol intracerebroventricular – i.c.v.), ET-1 (i.c.v.) e veículo, conforme delineamento experimental, e a temperatura corporal foi avaliada por 5 h. Ao final deste período os animais foram submetidos ao campo aberto para avaliar a locomoção e em seguida os hipotálamos foram coletados para dosagem de 5-HT e 5HIAA por HPLC. Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal da Universidade Federal do Paraná (Processo nº 1444/2022). A injeção intraperitoneal de LPS, 50 ou 100 µg/kg induziu resposta febril e hipolocomoção em ratos machos e fêmeas. A dose mais elevada de LPS reduziu os níveis hipotalâmicos de 5-HT e do seu metabolito ácido 5-hidroxiindol acético (5-HIAA) em ratos machos, e aumentou os níveis deste neurotransmissor e do seu metabolito em fêmeas. Os níveis de dopamina foram reduzidos em machos e fêmeas, demonstrando que este dimorfismo está associado a 5-HT. A injeção i.c.v. do antagonista do receptor ETB BQ788 reduziu significativamente a resposta febril e a hipolocomoção induzida por LPS em ambos, ratos machos e fêmeas. O tratamento com BQ788 também reverteu a redução induzida por LPS nos níveis hipotalâmicos de 5-HT e 5-HIAA em ratos machos, bem como o aumento nos níveis de 5-HT e 5-HIAA em ratas. A administração i.c.v. de ET-1 induziu uma resposta febril significativa e hipolocomoção em ambos os sexos. No entanto, em ratos machos e fêmeas, a administração de ET-1 também reduziu os níveis hipotalâmicos de 5-HT e 5-HIAA. Estes resultados indicam que existe um dimorfismo sexual importante durante a inflamação sistêmica em relação à liberação de 5-HT no hipotálamo. Além disso, a ET-1 surge como um importante mediador envolvido tanto na redução da 5-HT hipotalâmica nos machos quanto no aumento da 5-HT nas fêmeas.Abstract: Systemic inflammatory diseases manifest with symptoms such as fever, hyperalgesia, loss of appetite, and drowsiness, collectively known as sickness syndrome. The hypothalamus is an important area in the central nervous system for the control and integration of these responses through central mediators such as prostaglandins and endothelin-1 (ET-1). The hypothalamus receives serotonergic projections from the raphe nucleus, and these projections show sexual dimorphism. It has been demonstrated that during systemic inflammation in male rats there is a reduction in hypothalamic serotonin (5-HT) levels, which is believed to be associated with a reduction in the anti-inflammatory reflex. However, it is unclear whether this response also occurs in females and which mediator is responsible for this phenomenon in both sexes. The present study evaluated the involvement of ET-1 in the febrile response, hypolocomotion (a parameter of sickness behavior) and changes in 5-HT release in the hypothalamus during systemic inflammation not only in male rats, but also in females. To carry out the experiments, 90-day-old Wistar rats were used, which received remote temperature recorders in the peritoneal cavity. After 7 days, the animals were transferred to a room at 28°C and received lipopolysaccharide (LPS) - Escherichia Coli (50 and 100 µg/kg, i.p.), BQ788 (6pmol intracerebroventricular – i.c.v.), ET-1 (i.c.v.) and vehicle, according to the experimental design, and body temperature was assessed for 5 h. At the end of this period, the animals were placed in the open field to evaluate locomotion and then the hypothalamus was collected for measurement of 5-HT and 5HIAA by HPLC. This project was approved by the Animal Research Ethics Committee of the Federal University of Paraná (Process nº 1444/2022). Intraperitoneal injection of LPS, 50 or 100 µg/kg induced febrile response and hypolocomotion in male and female rats. The highest dose of LPS reduced hypothalamic levels of 5-HT and its metabolite 5-hydroxyindole acetic acid (5-HIAA) in male rats, and increased the levels of this neurotransmitter and its metabolite in females. Dopamine levels were reduced in males and females, demonstrating that this dimorphism is associated with 5-HT. The i.c.v. of the ETB receptor antagonist BQ788 significantly reduced the febrile response and hypolocomotion induced by LPS in both male and female rats. BQ788 treatment also reversed the LPSinduced reduction in hypothalamic 5-HT and 5-HIAA levels in male rats, as well as the increase in 5-HT and 5-HIAA levels in female rats. The i.c.v. of ET-1 induced a significant febrile response and hypolocomotion in both sexes. However, in male and female rats, ET-1 administration also reduced hypothalamic 5-HT and 5-HIAA levels. These results indicate that there is an important sexual dimorphism during systemic inflammation in relation to the release of 5-HT in the hypothalamus. Furthermore, ET-1 appears as an important mediator involved in both the reduction of hypothalamic 5-HT in males and the increase of 5-HT in females.1 recurso online : PDF.application/pdfFebreHipotalamoLipopolissacarídeosFarmacologiaDimorfismo sexual na liberação hipotalâmica de serotonina durante inflação sistêmica : papel da endotelina-1info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - D - REGINA AZEVEDO COSTA.pdfapplication/pdf3157233https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/90054/1/R%20-%20D%20-%20REGINA%20AZEVEDO%20COSTA.pdf0284e531001662bc1f760b22708b1878MD51open access1884/900542024-10-08 12:06:14.022open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/90054Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082024-10-08T15:06:14Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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