Polimorfismos nos genes da ficolina-1 e da endotelina-1 na doença de chagas crônica

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fontana, Pâmela Dias
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/81444
Resumo: Orientadora: Profa. Dra. Iara José de Messias Reason
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spelling Lidani, Kárita Cláudia Freitas, 1982-Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Ciências da SaúdeAndrade, Fabiana Antunes de, 1981-Fontana, Pâmela Dias2023-03-07T18:13:32Z2023-03-07T18:13:32Z2022https://hdl.handle.net/1884/81444Orientadora: Profa. Dra. Iara José de Messias ReasonCoorientadoras: Dra. Fabiana Antunes de Andrade e Dra. Kárita Cláudia Freitas LidaniTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Ciências da Saúde. Defesa : Curitiba, 02/12/202Inclui referências: p. 74-94Resumo: A Doença de Chagas (DC), doença tropical negligenciada com desfechos clínicos diversos, é causada pelo Trypanosoma cruzi. Estima-se que 7 milhões de pessoas estejam infectadas pelo protozoário em todo o mundo, principalmente na América latina, reforçando a DC como um desafio para a saúde pública global. A fase aguda, caracterizada por alta parasitemia, dura entre 48 semanas, sendo seguida por uma fase crônica, onde indivíduos infectados podem não apresentar nenhum comprometimento clínico (forma assintomática ou indeterminada) ou, após um período de 10-30 anos, podem desenvolver complicações cardíacas e/ou digestivas. Apesar de mais de um século de múltiplos esforços e pesquisas, a DC ainda não tem todos os seus processos fisiopatológicos completamente elucidados. O sistema complemento é peça fundamental na defesa do organismo humano contra infecções. As ficolinas, receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), são essenciais para a ativação deste sistema através da via das lectinas (VL). As ficolinas -2 e -3 já foram relacionadas à DC, assim como outros componentes da VL, como a lectina ligante de manose (MBL), colectina-11, as MBL-associadas a serino proteases (MASP-1, 2 e 3), entretanto o papel da ficolina-1 (codificada pelo gene FCN1) ainda não havia sido investigado na DC. A endotelina-1 (EDN-1), potente peptídeo vasoconstritor endógeno, já foi associada com processos infecciosos, incluindo a DC crônica, em que níveis sorológicos elevados de EDN-1 sinalizam um papel importante no processo infeccioso da DC. Polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) localizados no gene da endotelina 1 (EDN1), foram associados a distúrbios cardiometabólicos e hipertensão, importantes comorbidades em pacientes infectados com T. cruzi que podem influenciar na gravidade da DC ou sua progressão clínica. SNPs da FCN1, especialmente da região promotora, também têm sido associados a doenças infecciosas. Entretanto, não há na literatura estudos sobre a associação entre os SNPs dos genes EDN1 e FCN1 e a DC crônica. O objetivo deste trabalho foi avaliar possível associação de três SNPs da região promotora do gene FCN1 (rs2989727, rs17039495 e rs10858293) e quatro SNPs do gene EDN1, o rs10478718, rs10478720 e rs1800543, no intron 2, e o rs5369, no exon 3, com a DC crônica e suas formas clínicas. Os SNPs do gene FCN1 foram determinados por meio da técnica PCR-SSP (amplificação sequência específica); e os quatro SNPs do gene EDN1 foram sequenciados pelo método Sanger. Na análise do gene de FCN1, foram incluídos 200 pacientes, sendo 47 (23,5%) assintomáticos, 104 (52%) com forma clínica cardíaca, 20 (10%) digestiva e 29 (14,5%) cardiodigestiva. Para o gene EDN1, foram incluídos 160 pacientes, sendo 67 (41.9%) assintomáticos, 32 (20%) na forma clínica cardíaca estadiamento A, 11 (6,9%) forma cardíaca B, 10 (6,3%) com a forma cardíaca D, 16 (10%) na forma digestiva e 24 (15%) com a forma cardiodigestiva. Os resultados demonstraram um aumento significativo da frequência do alelo G rs2989727 e do genótipo GG do gene FCN1 em pacientes (p=0,004 e p=0,010, respectivamente), sintomáticos (p=0,008 e p=0,012, respectivamente) e cardíacos (p=0,013 e p=0,013, respectivamente) quando comparados ao grupo controle. Quanto aos polimorfismos da EDN1, foi observada uma associação significativa dos SNPs rs10478718 e rs5369 com as formas sintomáticas cardíacas da DC crônica. Não foram observados resultados significativos para os demais SNPs de EDN1 e FCN1 estudados. Nossos achados demostram que os polimorfismos de FCN1 rs2989727 (c.-1981G>A) e os SNPs rs10478718 e rs5369 do gene EDN1 estão associados com a DC, possivelmente influenciando a expressão das proteínas FCN-1 e EDN-1.Abstract: Chagas disease (CD), a neglected tropical disease with diverse clinical outcomes, is caused by Trypanosoma cruzi. An estimated 7 million people are infected with the protozoan worldwide, mainly in Latin America, reinforcing CD as a global public health challenge. The acute phase, characterized by high parasitemia, lasts between 4-8 weeks, followed by a chronic phase where infected individuals have no clinical impairment (asymptomatic or indeterminate form) or, after a period of 10-30 years, may develop cardiac and/or digestive involvement. Despite more than a century of multiple efforts and extensive research, CD does not yet have all its pathophysiological processes fully elucidated. The complement system is a fundamental part of the human organism's defense against infections. The ficolins, pattern recognition receptors, are essential for the activation of this system through the lectin pathway (LP). Ficolins 2 and 3 have already been related to CD, as well as other components of LP, such as mannose-binding lectin (MBL), colectin- 11, MBL-associated serine proteases (MASP-1, 2 and 3), however the role of ficolin-1 (encoded by the FCN1 gene) has not yet been investigated in CD. Endothelin-1 (EDN-1), a potent vasoconstrictor, has already been associated with infectious processes, including chronic CD, in which elevated serological levels of EDN-1 may play an important role in the infectious process of CD. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) located in the endothelin 1 gene (EDN1) have been associated with cardiometabolic disorders and hypertension, both considered important comorbidities in patients infected with T. cruzi since they can influence the severity of CD or even its clinical progression. FCN1 SNPs, especially in the promoter region, have also been associated with infectious diseases. However, there are no studies in the literature on the association between the SNPs of EDN1 and FCN1 genes and chronic CD. The objective of this research was to evaluate three SNPs of the promoter region of FCN1 gene (rs2989727, rs17039495 and rs10858293), using the PCR-SSP technique (specific sequence amplification); and four SNPs of EDN1 gene (rs10478718, rs10478720, rs1800543 and rs5369), sequenced by Sanger method, and its possible association with chronic CD and its clinical forms. In the analysis of the FCN1 gene, 200 patients were included, 47 (23.5%) asymptomatic, 104 (52%) with cardiac clinical form, 20 (10%) digestive and 29 (14.5%) cardiodigestive. For the EDN1 gene, 160 patients were included, 67 (41.9%) asymptomatic, 32 (20%) in clinical form cardiac staging A, 11 (6.9%) cardiac form B, 10 (6.3%) with cardiac form D, 16 (10%) in digestive form and 24 (15%) with cardiodigestive form. We observed higher frequency of the G allele and GG genotype of the FCN1 SNP rs2989727 in patients (p=0.004, p=0.010), symptomatic forms (p=0.008, p=0.012) and cardiac (p=0.013, p=0.013) when compared to control. As for EDN1 polymorphisms, we observed a significant association of SNPs rs10478718 and rs5369 with the symptomatic cardiac forms of chronic CD. No significant results were observed in the evaluation of the other SNPs of both genes studied. Our findings show that FCN1 rs2989727 (c.-1981G>A) polymorphism and SNPs rs10478718 and rs5369 of the EDN1 gene are associated with CD, possibly influencing the expression of FCN-1 and EDN-1.1 recurso online : PDF.application/pdfChagas, Doença deTripanossomíaseEndotelinasPolimorfismo (Genetica)Clínica MédicaPolimorfismos nos genes da ficolina-1 e da endotelina-1 na doença de chagas crônicainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - T - PAMELA DIAS FONTANA.pdfapplication/pdf21779733https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/81444/1/R%20-%20T%20-%20PAMELA%20DIAS%20FONTANA.pdfc17851e84b7bb66d41b75e6108527594MD51open access1884/814442023-03-07 15:13:32.775open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/81444Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082023-03-07T18:13:32Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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