Atividade antitumoral "in vivo" de heparina de baixo peso molecular em modelo subcutâneo de melanoma murino

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Costa, Cleber Rafael Vieira da
Data de Publicação: 2014
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/85319
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Edvaldo da Silva Trindade
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spelling Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularTrindade, Edvaldo da Silva, 1971-Costa, Cleber Rafael Vieira da2023-12-14T20:51:17Z2023-12-14T20:51:17Z2014https://hdl.handle.net/1884/85319Orientador: Prof. Dr. Edvaldo da Silva TrindadeDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular. Defesa : Curitiba, 30/10/2014Inclui referências: p.78-87Resumo: O melanoma é a forma mais agressiva de câncer de pele e destaca-se por possuir alta capacidade metastática, representando um significante e crescente problema na saúde pública mundial. Em estágio avançado, o prognóstico dos pacientes é frequentemente de sobrevida de 6-9 meses, sendo a sobrevida de cinco anos menor do que 10% dos casos. Além disto, este câncer é pouco responsivo aos tratamentos convencionais (quimioterapia ou radioterapia), e vale salientar que provocam vários efeitos colaterais, reduzindo a qualidade de vida do paciente. Assim, uma estratégia interessante para o combate ao melanoma é a utilização de compostos que causam diminuição da atividade metastática e invasiva desse tipo de tumor, mas com mínimos efeitos colaterais. Neste sentido, destacam-se os agentes antitrombóticos, em especial a heparina e sua forma despolimerizada (heparina de baixo peso molecular - LMWH). Dentre outras aplicações clínicas, esses compostos são utilizados para evitar a formação de trombos em pacientes acometidos por tumores que desenvolvem síndrome de Trousseau, no entanto, foi observado sobrevida destes pacientes, o que fundamenta pesquisas com esses fármacos, como possíveis agentes antitumorais. Diversos trabalhos comprovam o efeito antitumoral de LMWH, inclusive em melanoma, com estudos in vitro e in vivo. No entanto, não é conhecido o mecanismo de ação. Assim, considerando a baixa eficiência dos tratamentos convencionais para o melanoma, o presente trabalho visa estudar a ação dos polissacarídeos sulfatados, em especial de heparina e LMWH, sobre modelos de melanoma murino in vivo e investigar seu mecanismo de ação. Os resultados mostraram que LMWH possui menos efeito colateral que heparina não fracionada, sendo, portanto, o fármaco escolhido. Duas doses foram testadas, e 5 mg/Kg foi mais eficiente que 1 mg/Kg, sendo a dose eleita. Os resultados são muito promissores. pois não revelaram efeitos colaterais e mostraram uma redução no desenvolvimento tumoral da ordem de 70%. Avaliações histológicas e imunohistoquímica revelaram que há uma menor formação de vasos, o que poderia ser responsável pelo aumento da taxa de apoptose e diminuição da proliferação celular. Outras moléculas chaves foram avaliadas e revelou uma menor quantidade de MMPs (2, 9 e 14), bem como uma diminuição na quantidade de carboidratos e glicoconjugados importantes, como ácido hialurônico e seu receptor CD44 e de Proteoglicano de Condroitim Sulfato, marcador importante para melanoma. O Heparam Sulfato também foi avaliado e mostrou ter maior quantidade no grupo tratado o que pode ser explicado pela diminuição da quantidade de enzimas que o degradam (as heparanases). Já os Proteoglicanos de Heparam Sulfato que estão superexpressos no melanoma, todos mostraram uma grande redução. Os dados até o momento mostram claramente que LMWH reduz o desenvolvimento do tumor, o que pode ser explicado pela menor formação de vasos e redução de moléculas importantes para o padrão que confere a agressividade ao melanoma.Abstract: Melanoma is the most aggressive form of skin cancer and is characterized by having high metastatic capacity, representing a significant and growing public health problem worldwide. In advanced stages, the prognosis is often survival of 6-9 months, with the five-year survival less than 10% of cases. Moreover, this bit responsive to conventional cancer treatments (chemotherapy or radiotherapy) which cause various side effects, reducing the quality of life of the patient. Thus, an interesting strategy to combat melanoma is the use of compounds that cause decreased invasive and metastatic activity of this type of tumor, but with minimal or no side effects. In this regard, it is noteworthy antithrombotic agent, in particular heparin and low molecular weight heparin (LMWH) obtained by chemical or enzymatic fragmentation of unfractionated heparin. This molecule is used to prevent thrombus formation in patients affected by tumors that develop Trousseau syndrome, but survival was found that these made use of LMWH. Several studies have confirmed the antitumor effect of LMWH, including melanoma, with studies in vitro and in vivo. However, it is not known the mechanism of action. Thus, considering the low efficiency of conventional treatments for melanoma, the present work aims to study the action of sulfated polysaccharides, particularly heparin and LMWH, on models of murine melanoma in vivo and investigate its mechanism of action. The results showed that LMWH has fewer side effects than unfractionated heparin, the drug is therefore chosen. Two doses were tested, and 5 mg / kg was superior to 1 mg / kg, and the dose chosen. The results are promising since it showed no side effects and showed a reduction in tumor development of about 70%. Histological and immunohistochemical evaluations revealed that there is a smaller vessel formation, which could be responsible for the increased rate of apoptosis and decreased cell proliferation. Other keys molecules were examined and showed a smaller amount of MMPs (2, 9, 14) as well as a decrease in the amount of carbohydrates and glycoconjugates important as hyaluronic acid and its CD44 receptor and proteoglycan chondroitin sulfate, important marker for melanoma. The heparan sulfate proteoglycans that are overexpressed in melanoma, all showed a great decrease in the treated group, which can be explained by the reduced amount of enzymes which degrade (as metaloproeinases). The data clearly show that LMWH reduces tumor development, which may be explained by the lower vessel formation and reduction important molecules for the standard which confers aggressive melanoma.1 recurso online : PDF.application/pdfMelanomaÁcido HialurônicoHeparinaMorfologiaAtividade antitumoral "in vivo" de heparina de baixo peso molecular em modelo subcutâneo de melanoma murinoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - D - CLEBER RAFAEL VIEIRA DA COSTA.pdfapplication/pdf9428691https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/85319/1/R%20-%20D%20-%20CLEBER%20RAFAEL%20VIEIRA%20DA%20COSTA.pdfee82d09c031b5b4f451d89f86eb47309MD51open access1884/853192023-12-14 17:51:17.19open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/85319Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082023-12-14T20:51:17Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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