Avaliação da citotoxicidade e identificação das vias envolvidas na reparação das lesões no DNA induzidas pelo complexo organometálico valproato de cobre 2,2 bipiridina em Saccharomyces cerevisiae

• Autor(a) principal: Silveira, Priscila dos Santos
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/204429
• topic: Reparo do DNA; Ácido valpróico : Toxicidade; Cobre; Compostos organometalicos; 2,2'-Dipiridil; Saccharomyces cerevisiae; Valproic acid; Organometallic complexes; Copper; Bipyridine; DNA repair

O Ácido Valpróico (AV) é um fármaco antiepiléptico amplamente utilizado na clínica, porém recentemente, apresentou interessantes atividades para terapia oncológica. Desta forma, sugere-se que os efeitos apresentados pelo fármaco, é devido a epigenética e capacidade de inibir a ação de histonas desacetilases (HDAC), resultando em estresse oxidativo, dano ao DNA, apoptose e inibição de vias envolvidas no reparo de DNA. Desta forma, moléculas que induzem dano ao DNA e/ ou inibição em vias de reparo de DNA, como o AV, possuem grandes chances de serem moléculas candidatas ao desenvolvimento de novos agentes antineoplásicos. Entretanto, o AV possui limitações devido aos importantes efeitos adversos provocados por este fármaco. Por esta razão, os compostos organometálicos demonstram ser mais efetivos, em promover a redução de doses administradas e consequentemente a redução dos efeitos adversos. Desta forma, analisamos a citotoxicidade do complexo valproato de cobre 2,2 bipiridina [Cu(Valp)2Bipy], e valproato de sódio (NaValp), na levedura Saccharomyces cerevisiae proficientes e deficientes em vias de reparo de excisão de base- BER (apn1Δ, apn2Δ, ogg1Δ, rad27Δ, ntg1Δ, ntg2Δ mag1Δ), de excisão de nucleotídeos- NER (rad1Δ, rad4Δ, rad10Δ, rad14Δ), síntese de translesão TLS (rev1Δ, rev3Δ, rad30Δ), reparação pós-replicação – PRR (rad6Δ, rad18Δ), recombinação homóloga – HR (rad52Δ) e junção final não homóloga – NHEJ (rad50Δ). Desta forma, analisando a curva de sobrevivência da linhagem selvagem ( BY4741), o [Cu(Valp)2Bipy] demonstrou ser mais citotóxico comparado com o NaValp. Os resultados indicam que as proteínas envolvidas nas vias de BER (ogg1Δ),NER (complexo Rad 1p- Rad10p) ou TLS (Rev1p, Rev3p, Rad30p), apresentaram maior sensibilidade ao NaValp. Além disso, os mutantes das vias BER (mag1Δ, ogg1Δ, apn1Δ, rad27Δ, ntg1Δ e ntg2Δ),demonstraram maior sensibilidade ao [Cu(Valp)2Bipy]. Os danos induzidos pelo [Cu(Valp)2Bipy] podem ser reparados pelas proteínas envolvidas nas vias NER (Rad1p e Rad10), TLS (rev1p, rev3p, rad30p), PRR(Rad6 e Rad18p), HR (Rad52p) e NHEJ ( Rad50p).Portanto, nossos resultados indicam que o complexo [Cu(Valp)2Bipy] demonstrou aumento de citotoxicidade quando comparado ao NaValp, bem como promoveu diferentes lesões ao DNA, indicando assim como um potencial candidato ao desenvolvimento de agentes citotóxicos.