Avaliação do perfil eletroencefalográfico após injeção intraestriatal de ácido quinolínico em modelo animal de acidemia glutárica tipo I

• Autor(a) principal: Caus, Letícia Barbieri
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/238509
• topic: Erros inatos do metabolismo; Glutaril-coA desidrogenase; Degeneração estriatonigral; Ácido quinolínico; Epilepsia; Eletroencefalografia; Glutaric acidemia type I; Quinolinic acid; Striatum; Electroencephalogram; Brain oscillations

A acidemia glutárica tipo I (AG-I) é uma doença autossômica recessiva do metabolismo dos aminoácidos lisina, hidroxilisina e triptofano, causada pela deficiência da enzima glutaril-CoA-desidrogenase (GCDH). Nesta doença ocorre o acúmulo de ácidos orgânicos em fluidos e tecidos, principalmente no Sistema Nervoso Central (SNC), o que caracteriza a AG-I como uma acidemia com sinais e sintomas principalmente de cunho neurológico e leva a alterações neurológicas que incluem discinesia, déficits neurológicos e epilepsia, geralmente associadas à atrofia frontotemporal e degeneração estriatal. O modelo animal para AG-I, camundongos deficientes na atividade da GCDH (Gcdh-/-) e que recebem dieta com sobrecarga de lisina (Gcdh-/--Lis) replica genótipo e fenótipo de pacientes com a doença. Apesar da intensa investigação, a compreensão das causas da degeneração estriatal e da neuropatologia na AG-I ainda é limitada, e uma das hipóteses postuladas traz o ácido quinolínico (AQ), um intermediário da rota das quinureninas, a principal rota catabólica do triptofano, como um dos responsáveis pelas alterações neurológicas vistas na doença. O AQ é um agonista de receptores NMDA, exercendo excitotoxicidade através do sistema glutamatérgico, podendo exercer uma toxicidade sinérgica com os ácidos orgânicos que se acumulam no tecido encefálico de pacientes com AG-I. Estes fatores podem contribuir para a encefalopatia e a epileptogênese vistas na doença. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar o eletroencefalograma de animais Gcdh-/- que receberam dieta com sobrecarga de lisina e injeção intraestriatal de AQ, a fim de identificar fatores associando a rota das quinureninas à neuropatologia da AG-I. Para isso, análises comportamentais e eletroencefalográficas foram conduzidas no modelo animal para AG-I (Gcdh-/--Lis) e em animais wild type com dieta com sobrecarga de lisina (Gcdh+/+-Lis), considerando os efeitos da injeção intraestriatal bilateral de AQ. Verificou-se que o modelo animal para AG-I apresenta maior susceptibilidade a crises epilépticas induzidas por AQ, apresentando maior número destas crises e menor latência para a primeira crise. Além disso, estes animais apresentam alterações significativas no perfil de oscilações cerebrais, caracterizado pela diminuição no poder das oscilações teta e gama após a injeção de AQ. Durante a administração do AQ, estes animais tiveram um aumento significativo nos valores do EEG left index em relação aos demais grupos, indicando um grau de encefalopatia. Estes resultados indicam que o modelo animal para AG-I é mais suscetível à ação do AQ quando diretamente administrado na região estriatal, o que pode indicar seu efeito sinérgico com os ácidos orgânicos acumulados no tecido encefálico. Estes achados podem ajudar a elucidar os efeitos neurotóxicos do acúmulo de AQ como um alvo importante no mecanismo neurodegenerativo e oxidativo do estriado em camundongos Gcdh-/--Lis. O esclarecimento do papel do AQ na neuropatogênese da AG-I pode levar ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para o tratamento de pacientes com esta doença.