Investigando os aspectos estruturais que conferem imunogenicidade diferencial em epítopos de células T tumorais

• Autor(a) principal: Antonio, Eduardo Cheuiche
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/236953
• topic: Mapeamento de epitopos; Neoplasias; Imunoterapia; Linfócitos T; Complexo principal de histocompatibilidade; Peptídeos; Neoepitopes; Structure of pMHCs complexes; Immunogenic patterns

A busca por quais características definem um epítopo como um alvo imunogênico ou não responsivo para imunoterapia tem iludido pesquisadores há anos. Vários estudos demonstram que certas posições nas sequências peptídicas, os resíduos âncora do MHC, têm uma composição preferencial de aminoácidos (motivos alélicos), sendo esses epítopos mais susceptíveis de exibir uma melhor resposta imunogênica. Em primeiro lugar, nem todos os ligantes de MHC são imunogênicos, considerando que temos epítopos não numerados sendo continuamente apresentados nas superfícies das células. Neste trabalho específico, testamos um elemento adicional, central em nossa hipótese de que alterações nas sequências de proteínas tumorais resultam em uma mudança estrutural que desloca a superfície eletrostática das moléculas pMHC, fundamental para o reconhecimento de TCR e o início de uma resposta imunogênica. Para este fim, foram recuperadas sequências de neoepitopos apresentando respostas imunes diferenciais quando comparadas com suas contrapartes do tipo selvagem. Apesar do fato de as sequências serem muito semelhantes, elas desencadearam respostas que eram consideravelmente diferentes e, atualmente, não há uma explicação bem estabelecida de por que elas diferem visivelmente nos aspectos imunogênicos entre si. Estruturas pMHCs abrigando as sequências do epítopo foram modeladas e usadas para gerar imagens de suas superfícies eletrostáticas, procurando diferenças qualitativas que possam indicar as respostas distintas. Observamos que nenhuma alteração significante ocorreu entre os peptídeos tumorais imunogênicos e suas contrapartes não-imunogênicas de tipo selvagem quando comparamos sua superfície eletrostática. Uma comparação adicional foi feita contra estruturas de pMHCs contendo epítopos imunogênicos recuperados da Crosstope Database (www.crosstope.com). Nesse sentido, também foi possível verificar se os epítopos tumorais imunogênicos eram semelhantes aos imunogênicos virais. Surpreendentemente, tanto as sequências não tumorais quanto os neoepitopos compartilharam uma similaridade na distribuição de superfície eletrostática com os alvos patogênicos, o que poderia ser um indicativo de sua predisposição imunogênica. Portanto, teorizamos que um "elemento oculto" pode ser responsável pela mudança na imunogenicidade dos neoepitopos.