Obtenção de novos inibidores de cisteíno-proteases por simplificação molecular

• Autor(a) principal: Joaquim, Angélica Rocha
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/183839
• topic: Farmácia; Cysteine proteases; Non-covalent inhibitors; Tripanosoma brucei; Tripanosoma cruzi

A doença de Chagas e a tripanossomíase africana são um problema para a saúde pública, uma vez que os medicamentos disponíveis para o tratamento apresentam problemas quanto à eficácia e toxicidade. A classe das cisteíno-proteases é um alvo terapêutico promissor para o desenvolvimento de novos fármacos anti-tripanossomatídeos. A cruzaína e a rodesaína são as principais cisteíno-proteases do T. cruzi e T. brucei, respectivamente, e apresentam homologia. Colaboradores deste trabalho realizaram um estudo de High Throughput Screening com uma biblioteca de quase 200 mil substâncias. Através deste estudo, identificou-se um bom protótipo de inibidor dessas enzimas. Porém, a obtenção dos quatro estereoisômeros deste protótipo é extremamente complexa. No presente trabalho propõe-se a síntese de análogos mais simples deste protótipo, além da avaliação de sua atividade. A síntese destes análogos foi planejada a partir do ácido 2-furoico e cloridrato do éster metílico da L ou D-valina formando o composto 3 (S ou R). Após a formação da ligação amídica, o éster metílico do composto 3 foi hidrolisado em meio básico fornecendo o composto 4 (S ou R) que, posteriormente, foi acoplado a diferentes aminas fornecendo oito substâncias inéditas. Comparando-se as atividades dos análogos sintetizados, foi possível estabelecer uma provável relação estrutura-atividade. Além disso, a substância 8R apresentou atividade relevante. Uma vez que este derivado é bem mais simples que o protótipo e que pode ser sintetizado em apenas três etapas, conclui-se que foi possível identificar um novo protótipo por simplificação molecular e este poderá ser modificado posteriormente para a obtenção de um novo candidato a fármaco.