Quelantes metálicos glicosilados como agentes anti-Trypanosoma cruzi

• Autor(a) principal: Oliveira, Rafaela da Silva
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRJ
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11422/17911
• topic: Doença de Chagas; Trypanosoma cruzi; Medicina tropical; Chagas Disease; Tropical medicine; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::MICROBIOLOGIA; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA

A doença de Chagas é uma enfermidade derivada da infecção pelo protozoário Trypanosoma cruzi, que se estima afetar 6 milhões de indivíduos e causar 12 mil mortes anuais. Esta patologia é caracterizada pela falta de sintomas específicos na fase aguda, levando o indivíduo a descobrir a doença geralmente na fase crônica, que pode aparecer até 20 anos após a infecção. Embora afete múltiplas pessoas, esta enfermidade é uma doença negligenciada, uma vez que os locais de endemicidade possuem condições de vida precárias. Assim sendo, existem apenas duas linhas de tratamento, porém no Brasil só uma é aprovada para uso clínico, o benznidazol. Entretanto este medicamento não é classificado como ótimo, já que apresenta diversos efeitos colaterais e uma eficácia que declina progressivamente devido ao aparecimento de cepas resistentes. Afim de suprir esta escassez, novos fármacos estão sendo desenvolvidos e/ou reposicionados, como por exemplo o posaconazol. Outra alternativa é o uso terapêutico de complexos metálicos. Nesse contexto, resultados recentes do nosso grupo apontam que derivados de aminopiridina complexados a Cu2+ são efetivos contra as formas tripomastigotas de T. cruzi, e dois compostos se destacaram: o (3a) L112CuCl₂(ClO₄)₂ e (3b) AGL112CuCl₂. Estes compostos reduziram mais a viabilidade celular parasitária do que o benznidazol, apresentando respectivamente valores de DL50 de 1,7 e 1,8 μM. Com base nestes resultados, no presente trabalho foi avaliado o efeito dos compostos sobre o metabolismo e o potencial de membrana mitocondrial do parasito, bem como sua toxicidade para as células hospedeiras e seus efeitos em uma interação parasito-célula hospedeira. Estes experimentos foram selecionados afim de determinar o índice de seletividade (IS) dos compostos. Através do ensaio de MTT foi possível observar que o tratamento com concentrações referentes ao DL50 reduziu significantemente o metabolismo mitocondrial parasitário de tripomastigotas (cepa Y) Resulatdo similar foi visto no experimento de potencial de membrana mitocondrial, onde utilizando o corante JC-1 viu-se que nas três concentrações utilizadas (½DL50, DL50 e 2 x DL50) os compostos despolarizam a membrana. Os compostos apresentaram baixa toxicidade sobre as células hospedeiras, onde foi possível determinar o valor de CC50 dos compostos 3a e 3b, em um tratamento de 24 h (307,1 e 269,7 μM) e 72 h (125,7 e 175,2 μM), respectivamente. A interação foi estabelecida em um modelo de tratamento durante 72h pós-infecção, e com base neste determinou-se o valor de IC50 dos compostos sobre as formas amastigotas intracelulares como 14,6 μM para o 3a e 22,4 μM para o 3b. Desta forma foi estabelecido o IS de 24h e 72h —respectivamente — dos compostos 3a (180,6 e 8,6) e 3b (149,8 e 7,82) e estes foram considerados extremamente satisfatórios. Por fim, além destes compostos serem fáceis de sintetizar e possuírem baixo custo de produção, nossos resultados evidenciam que os derivados metálicos de aminopiridinas detêm grande potencial, tornando-os atraentes para o estudo de novos fármacos visando o tratamento da doença de Chagas e outras parasitoses.