Exposição intra-amniótica ao ácido valpróico induz teratogênese e reproduz endofenótipo dos modelos animais de autismo

• Autor(a) principal: Real, Ana Luíza Campos Vila
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRN
• Texto Completo: https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/53104
• topic: CNPQ::OUTROS::CIENCIAS; Transtorno do espectro autista; Ácido valpróico; Modelos animais - comportamento; Exposição pré-natal; Desenvolvimento fetal

O transtorno do espectro autista (TEA) é uma desordem do neurodesenvolvimento que abrange cerca de 1% da população mundial. Essa desordem é caracterizada por déficits na comunicação e interação social, assim como pela prevalência de comportamentos repetitivos e interesses restritos. Atualmente diversos modelos animais são utilizados para a investigação dos mecanismos neurobiológicos associados ao TEA. O modelo animal gerado pela exposição de ratas, em período gestacional, ao ácido valpróico (VPA) já é bem estabelecido na literatura. O efeito da exposição ao VPA em ratos é semelhante ao que é observado na clínica: o uso de VPA durante a gravidez aumenta a prevalência do nascimento de crianças com fenótipo autista. A avaliação de vários estudos sobre este modelo indica que o fenótipo comportamental destes animais expressa-se diferentemente a depender da dose utilizada, da via de administração e do período do desenvolvimento em que ocorre a exposição. Portanto, neste estudo, buscamos investigar os efeitos da exposição ao VPA administrado pela via intra-amniótica (VPAia), diretamente em fetos de rato, nas doses de 2,0 e 2,5 μmoles. Para isso, realizamos uma laparotomia medial em ratas prenhas, no dia gestacional 12, para a exposição dos cornos uterinos e posteriores micro injeções de VPAia. Esta administração foi realizada no período do desenvolvimento em que ocorre o fechamento do tubo neural, quando a exposição ao VPA está associada a fenótipos autistas na prole e defeitos no tubo neural. As hipóteses deste trabalho foram (1) que a exposição ao VPAia induziria fenótipos comportamentais tipo-autistas na prole; (2) que a severidade desses fenótipos seria dose-dependente; e (3) que os fenótipos comportamentais ocorreriam de forma mais homogênea se comparado ao modelo induzido por administração de VPA intraperitoneal. Uma vez realizadas as injeções, acompanhamos os nascimentos e os marcos de desenvolvimento dos filhotes durante as primeiras semanas pós-natais. Avaliamos peso, tempo para abertura de olhos, registramos a produção vocal ultrassônica durante separação materna e aplicamos testes comportamentais de interação social. Nossos resultados mostram que as doses utilizadas (2,0 e 2,5 μmoles/feto) induziram teratogenias em menos de 10% dos animais injetados. As análises de peso e tempo da abertura dos olhos não revelaram alterações do desenvolvimento nos animais VPAia comparado aos animais controle. Quanto às vocalizações, os animais VPAia vocalizaram em menor quantidade que os controles na idade de 7 dias (P7; p<0,05), sem alterações nas demais idades. Observamos também menor atividade exploratória do aparato de campo aberto (P21; p<0,005), menor tempo de locomoção no centro do aparato de campo aberto (P30; p<0,05) e maior número de idas à zona de interação social (ZIS; P35; p<0,05) dos animais VPAia. Podemos concluir, portanto, que a administração de VPAia promoveu alterações em alguns comportamentos característicos dos modelos animais do TEA, como na vocalização e na atividade locomotora, porém sem efeitos significativos nas estereotipias e interação social.