Estudos in silico de inibidores alostéricos do domínio amino terminal de receptores NMDA que contenham a subunidade GluN2B

• Autor(a) principal: Medeiros, Natalia Vitória Pegado de
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRN
• Texto Completo: https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/46842
• topic: N-Metilaspartato (NMDA); GluN2B; Docking; Dinâmica molecular; MM-PBSA; QSAR

O receptor NMDA é um receptor ionotrópico cujo principal ligante endógeno é o glutamato com o poro central permeável aos íons Ca2+. É composto por quatro subunidades estruturalmente semelhantes entre si sendo formado usualmente por duas subunidades GluN1 (subunidade de ligação da glicina) e duas de GluN2 (subunidade de ligação do glutamato), que ainda se subdividem em quatro subunidades: GluN2A, GluN2B, GluN2C e GluN2D. Antagonistas de receptor NMDA-GluN2B tem se mostrado promissores no tratamento de diversas doenças que acometem o SNC, com menores incidências de efeitos adversos que os bloqueadores do canal iônico do receptor NMDA: como a cetamina. Dessa forma, foi feita uma vasta pesquisa na literatura por moléculas já sintetizadas capazes de antagonizar o receptor NMDA contendo a subunidade GluN2B. Primeiramente as moléculas foram separadas em grupo de acordo com sua similaridade, nesse trabalho foi empregado a similaridade de tanimoto, com o auxílio do programa Gephi a fim de separar as moléculas em clusters. Duas networks foram construídas com esse programa: uma mostrando os dados de afinidade em pKi e outra em pIC50. Os clusters mais relevantes gerados foram avaliados em simulações de dinâmica molecular a fim de descobrir a melhor forma de encaixe delas dentro do sítio de ligação dos inibidores alostéricos de receptores NMDA. Alguns resíduos foram observados como primordiais: os resíduos da Tyr109 e a Phe114, devido a interações de empilhamento π realizadas por eles, assim se mostraram extremamente necessários para o encaixe dentro do sítio e por consequência um anel aromático na porção distal dos inibidores se torna obrigatório para a relação estrutura atividade da molécula. Na porção oposta também se faz necessário um grupo benzil, pois resíduos como Pro177 e Phe176 acompanham o movimento desses anéis para realizar da mesma forma interações de empilhamento π, além disso, conectado a esse anel a presença de um grupo doador ou aceptor de ligação de hidrogênio é importante para a estabilização da molécula no sítio, os aminoácidos Glu236, Ser132, e Thr174 são os principais envolvidos. Um estudo de QSAR-3D foi feito e serviu para corroborar com as teorias propostas com os resultados da dinâmica. Dois resultados principais foram obtidos: alguns descritores demonstravam a importância do tamanho ideal da molécula, quando muito curtas ou muito grandes essas apresentavam valores baixos de capacidade de inibição, já outros demonstraram a necessidade de substituintes em porções específicas das moléculas, o que ajudou a planejar novos inibidores com grande potência teórica. Esses estudos podem abrir horizontes a descoberta de futuros medicamentos para atuarem nesse receptor e gerarem efeitos terapêuticos para os mais diversos transtornos que acometem o sistema nervoso central.