Simulação quântica computacional de fármacos imuno-oncológicos
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFRN |
Texto Completo: | https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/48609 |
Resumo: | Muito da recente empolgação na abordagem da imunoterapia contra o câncer foi gerada pelo reconhecimento de que proteínas de checkpoint imunológico, como os receptores PD-1 (Programmed cell Death-Ligand 1) e CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4), pode ser bloqueado por medicamentos à base de anticorpos, com efeitos profundos. Dados clínicos promissores já foram divulgados, apontando para a eficiência dos medicamentos imuno-oncológicos pembrolizumab (PEM), nivolumab (NIV) e ipilimumab (IPI) para bloquear a via das proteínas do ponto de controle imunológico, desencadeando os linfócitos T contra uma ampla gama de tipos de câncer, além de ser uma questão importante para a pesquisa clínica. Seu uso já foi aprovado pelo US-FDA (United States-Food and Drug Administration) desde a última década. Até recentemente, embora muitas propriedades estruturais dessas drogas tenham sido reveladas, as características de energia de ligação de ambas as proteínas de checkpoint, PD-1 e CTLA-4, com base em dados de raio-X cristalográficos, precisavam de um entendimento mais profundo. Nesse contexto, empregando métodos de química quântica baseados na Teoria do Funcional da Densidade (DFT) e no esquema de fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC), investigamos in silico as características da energia de ligação dos receptores PD-1 e CTLA-4 em complexo com os seus inibidores (PEM, NIV e IPI), destacando as interações resíduoresíduo mais relevantes, em busca de novos insights sobre os mecanismos do bloqueio das suas vias de comunicação com as células cancerígenas, para desenvolver ainda mais sua afinidade e seletividade. Nossos resultados computacionais não só estão de acordo com a ordem de afinidade de ligação experimental, mas também fornecem um melhor entendimento dos mecanismos de ligação, apontando para uma alternativa eficiente para o desenvolvimento de drogas anticancerígenas. Além disso, eles conduzem a novos tratamentos oncológicos baseados na imunoterapia, desencadeando a vigilância imunológica para destruir as células cancerosas, diminuindo sua evasão imunológica. Eles também são uma alternativa eficiente para o desenvolvimento de novos medicamentos, revelando novos e eficientes tratamentos para a terapia do câncer. Por outro lado, embora muitas propriedades estruturais dessas drogas imuno-oncológicas tenham sido reveladas, poucos estudos se concentraram em suas características vibracionais. Para preencher esta lacuna, cálculos de química quântica também são empregados aqui para descrever os modos energéticos de ligação das drogas PEM e NIV, a fim de obtermos suas propriedades vibracionais através de seus espectros de absorção óptica e espectroscopia de espalhamento Raman. A interpretação detalhada de suas frequências vibracionais harmônicas também é apresentada. Finalmente, a ligação de três drogas oncológicas diferentes, Cu(BpT)Br, NAMI-A e DOX (doxorrubicina), amplamente utilizadas no tratamento do câncer de mama, à albumina sérica humana (HSA), também são investigadas aqui por meio de um dispersion corrected exchangecorrelation functional dentro de uma estratégia de fragmentação. Como consequência, é possível identificar a magnitude das interações de ligação quântica mais relevantes desses complexos supramoleculares e, assim, orientar seu processo de modificação molecular. Os dados obtidos neste trabalho destacam o poder dos cálculos quânticos como uma ferramenta importante para o processo de projeto de fármacos, e abrem caminho para o uso de interações HSA-ligante durante o projeto racional de novos compostos anticâncer. Mais importante, nossos resultados mostram que o complexo multi-fármaco HSA / [Cu (BpT) Br] - (NAMI-A) - (DOX) aumenta a capacidade de direcionamento em comparação com o uso isolado dos três fármacos oncológicos, de acordo com predições in vivo. Em suma, os métodos computacionais de química quântica usados nesta tese de doutorado emergiram como uma alternativa simples e eficiente para desvendar os resíduos de aminoácidos das drogas oncológicas tratadas nesta tese. Com efeito, considerando-se o custo/benefício da operação, a abordagem in silico está se tornando um passo inicial importante não só na oncologia clínica, mas também na definição da fronteira de investigação nas ciências biológicas, físicas e químicas. |
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Tese (Doutorado em Bioquímica e Biologia Molecular) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2022.https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/48609Muito da recente empolgação na abordagem da imunoterapia contra o câncer foi gerada pelo reconhecimento de que proteínas de checkpoint imunológico, como os receptores PD-1 (Programmed cell Death-Ligand 1) e CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4), pode ser bloqueado por medicamentos à base de anticorpos, com efeitos profundos. Dados clínicos promissores já foram divulgados, apontando para a eficiência dos medicamentos imuno-oncológicos pembrolizumab (PEM), nivolumab (NIV) e ipilimumab (IPI) para bloquear a via das proteínas do ponto de controle imunológico, desencadeando os linfócitos T contra uma ampla gama de tipos de câncer, além de ser uma questão importante para a pesquisa clínica. Seu uso já foi aprovado pelo US-FDA (United States-Food and Drug Administration) desde a última década. Até recentemente, embora muitas propriedades estruturais dessas drogas tenham sido reveladas, as características de energia de ligação de ambas as proteínas de checkpoint, PD-1 e CTLA-4, com base em dados de raio-X cristalográficos, precisavam de um entendimento mais profundo. Nesse contexto, empregando métodos de química quântica baseados na Teoria do Funcional da Densidade (DFT) e no esquema de fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC), investigamos in silico as características da energia de ligação dos receptores PD-1 e CTLA-4 em complexo com os seus inibidores (PEM, NIV e IPI), destacando as interações resíduoresíduo mais relevantes, em busca de novos insights sobre os mecanismos do bloqueio das suas vias de comunicação com as células cancerígenas, para desenvolver ainda mais sua afinidade e seletividade. Nossos resultados computacionais não só estão de acordo com a ordem de afinidade de ligação experimental, mas também fornecem um melhor entendimento dos mecanismos de ligação, apontando para uma alternativa eficiente para o desenvolvimento de drogas anticancerígenas. Além disso, eles conduzem a novos tratamentos oncológicos baseados na imunoterapia, desencadeando a vigilância imunológica para destruir as células cancerosas, diminuindo sua evasão imunológica. Eles também são uma alternativa eficiente para o desenvolvimento de novos medicamentos, revelando novos e eficientes tratamentos para a terapia do câncer. Por outro lado, embora muitas propriedades estruturais dessas drogas imuno-oncológicas tenham sido reveladas, poucos estudos se concentraram em suas características vibracionais. Para preencher esta lacuna, cálculos de química quântica também são empregados aqui para descrever os modos energéticos de ligação das drogas PEM e NIV, a fim de obtermos suas propriedades vibracionais através de seus espectros de absorção óptica e espectroscopia de espalhamento Raman. A interpretação detalhada de suas frequências vibracionais harmônicas também é apresentada. Finalmente, a ligação de três drogas oncológicas diferentes, Cu(BpT)Br, NAMI-A e DOX (doxorrubicina), amplamente utilizadas no tratamento do câncer de mama, à albumina sérica humana (HSA), também são investigadas aqui por meio de um dispersion corrected exchangecorrelation functional dentro de uma estratégia de fragmentação. Como consequência, é possível identificar a magnitude das interações de ligação quântica mais relevantes desses complexos supramoleculares e, assim, orientar seu processo de modificação molecular. Os dados obtidos neste trabalho destacam o poder dos cálculos quânticos como uma ferramenta importante para o processo de projeto de fármacos, e abrem caminho para o uso de interações HSA-ligante durante o projeto racional de novos compostos anticâncer. Mais importante, nossos resultados mostram que o complexo multi-fármaco HSA / [Cu (BpT) Br] - (NAMI-A) - (DOX) aumenta a capacidade de direcionamento em comparação com o uso isolado dos três fármacos oncológicos, de acordo com predições in vivo. Em suma, os métodos computacionais de química quântica usados nesta tese de doutorado emergiram como uma alternativa simples e eficiente para desvendar os resíduos de aminoácidos das drogas oncológicas tratadas nesta tese. Com efeito, considerando-se o custo/benefício da operação, a abordagem in silico está se tornando um passo inicial importante não só na oncologia clínica, mas também na definição da fronteira de investigação nas ciências biológicas, físicas e químicas.Much of the recent excitement in the cancer immunotherapy approach has been generated by the recognition that immune checkpoint proteins, like the receptors PD-1 (Programmed cell Death-Ligand 1) and CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4), can be blocked by antibody-based drugs, with deeper effects. Promising clinical data have already been released, pointing out to the efficiency of the monoclonal antibody immune-oncological drugs pembrolizumab (PEM), nivolumab (NIV), and ipilimumab (IPI) to block these immune checkpoint proteins pathway, triggering the T-lymphocytes against a wide range of cancers, as well as being an important issue for clinical research. Their use was already approved by the US-FDA (United States-Food and Drug Administration) office since the last decade. To date, although many structural properties of these drugs have been unveiled, binding energy features of both checkpoint proteins, PD-1 and CTLA-4, based on crystallographic X-Ray data, need a deeper understanding. In this context, by employing quantum chemistry methods based on the Density Functional Theory (DFT) and the molecular fractionation with conjugate caps (MFCC) scheme, we investigate in silico the binding energy features of the receptors PD-1 and CTLA-4 in complex with their drugs inhibitor (PEM, NIV, and IPI), highlighting the most relevant residue-residue interactions, looking for new insights into the mechanisms of the pathway blockade to further engineer their affinity and selectivity. Our computational results are not only in good agreement with the experimental binding affinity order, but also give a better understanding of the binding mechanisms, pointing out to an efficient alternative towards the development of antibody-based drugs. Besides, they lead to new treatments for cancer therapy based upon immunotherapy, unleashing the immune surveillance to destroy the cancer cells by decreasing their immune evasion. They are also an efficient alternative towards the development of new small-molecules and antibody-based drugs, unveiling new treatments for cancer therapy. On the other hand, although many structural properties of these immune-oncological drugs have been unveiled, only few studies were focused on their vibrational features. To fill this gap, quantum chemistry calculations were also employed here to depict the binding energetic modes of the PEM and NIV antibody drugs, in order to obtain their vibrational properties through their optical absorption spectra and Raman scattering spectroscopy. Detailed interpretation of their harmonic vibrational frequencies is also presented. Finally, the binding of three different anticancer drugs, Cu(BpT)Br, NAMI-A, and DOX (doxorubicin), widely used in the breast cancer treatment, to the Human Serum Albumin (HSA), were also investigated here by means of a dispersion corrected exchange-correlation functional within a fragmentation strategy. As a consequence, it is possible to identify the magnitude of the most relevant quantum binding interactions of these supramolecular complexes, and thus guide their molecular modification process. The data obtained in this work highlight the power of quantum calculations as an important tool for the drug design process, and pave the way for the use of HSA-ligand interactions during the rational design of new anticancer compounds. More important, our results show that HSA/[Cu(BpT)Br]–(NAMI-A)-(DOX) multi-drug complex increases the targeting ability compared with the isolated use of the three anticancer-drugs, in agreement with in vivo predictions. All in all, the quantum chemistry computational methods used in this PhD thesis emerged as a simple and efficient alternative to unveil the drug’s amino-acids residues that play the most important role on the binding affinity of the receptor-ligand complex. Indeed, taking into account the cost/benefit of the operation, in silico approach is becoming an important initial step not only in clinical oncology, but also in defining the research frontier in the biological, physical and chemical science.Universidade Federal do Rio Grande do NortePROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOQUÍMICA E BIOLOGIA MOLECULARUFRNBrasilQuímica quânticaSimulação quântica computacionalFármacos imuno-oncológicosSimulação quântica computacional de fármacos imuno-oncológicosQuantum computational simulation of immuno-oncological drugsinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFRNinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)instacron:UFRNORIGINALSimulacaoquanticacomputacional_Tavares_2022.pdfSimulacaoquanticacomputacional_Tavares_2022.pdfapplication/pdf14406861https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/48609/1/Simulacaoquanticacomputacional_Tavares_2022.pdf0f63d425ab363e212ae11db3a2afb7bbMD51123456789/486092022-07-20 16:31:20.233oai:https://repositorio.ufrn.br:123456789/48609Repositório de PublicaçõesPUBhttp://repositorio.ufrn.br/oai/opendoar:2022-07-20T19:31:20Repositório Institucional da UFRN - Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)false |
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