Estresse pré-natal: efeitos em longo prazo no comportamento e no balanço dos metabólitos do triptofano
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Data de Publicação: | 2020 |
Tipo de documento: | Tese |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da UFRN |
Texto Completo: | https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/31015 |
Resumo: | O estresse pré-natal (EPN) interfere diretamente na programação fetal, princípio pelo qual o ambiente endócrino e metabólico da mãe pode gerar consequências em longo prazo na prole adulta. Dentre as potenciais vias neuroquímicas afetadas pelo EPN, destaca-se a via das quinureninas, principal via de metabolismo do triptofano, relacionada à diversos transtornos psiquiátricos, mas pouco se sabe sobre sua relação com o EPN. Este estudo buscou investigar as consequências comportamentais e neuroquímicas do EPN, com ênfase nas monoaminas e nos metabólitos da via das quinureninas, na prole adulta de camundongos expostos ao EPN. Fêmeas prenhas de camundongos Swiss foram submetidas ao modelo de estresse por contenção associado com luz intensa três vezes por dia durante a última semana de gestação (dia 14-21). A prole adulta de machos e fêmeas submetida à EPN passou por testes comportamentais, incluindo: campo aberto, tarefa de reconhecimento de objetos, labirinto em cruz elevado, interação social e teste de suspensão pela cauda. Para a etapa neuroquímica, a prole adulta foi eutanasiada e seus encéfalos dissecados a fim de quantificar os níveis de triptofano, ácido quinolínico (QA), quinurenina, ácido 5-hidroxiindol acético (5-HIAA), serotonina (5-HT), dopamina e noradrenalina no hipocampo e no tronco encefálico, através da técnica de espectrometria de massa. O córtex pré-frontal (CPF) e hipocampo da prole foram também dissecados, a fim de avaliar a expressão gênica das seguintes enzimas: indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), quinurenina monoxigenase (KMO) e quinurenina-aminotransferase 3 (KYAT3), através da técnica de PCR em tempo real. Os resultados revelaram que a prole adulta submetida ao EPN apresentou: (1) prejuízo na tarefa de reconhecimento de objetos na prole macho e fêmea, com esta última sendo associado ao ciclo estral; (2) hiperatividade da prole macho, acessada pela maior distância total percorrida em campo aberto, bem como maior tempo de permanência nos braços fechados no teste de labirinto em cruz elevado, sugerindo fenótipo ansioso, sem alterações nos níveis de monoaminas, porém com alterações nos metabólitos da via das quinureninas, definidos por níveis mais altos de QA no hipocampo e no tronco encefálico e níveis mais altos de quinurenina e triptofano exclusivamente no hipocampo, (3) aumento de imobilidade no teste de suspensão pela cauda prole fêmea, sugerindo perfil depressivo, influenciado pelas fases do ciclo estral, e associado a níveis mais baixos de 5-HT no hipocampo e maior atividade de 5-HT no hipocampo e no tronco encefálico, (4) alteração na expressão gênica de enzimas relacionadas com a via das quinureninas, de forma que fêmeas EPN tiveram maior expressão de KYAT3 no hipocampo e de IDO no CPF, enquanto a prole macho apresentou níveis reduzidos de KMO no CPF. Em conclusão, este estudo revelou um perfil comportamental e neuroquímico sexo dependente como consequência do EPN tardio na prole de camundongos, avaliando como ponto chave o balanço de metabólitos do triptofano. |
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Dentre as potenciais vias neuroquímicas afetadas pelo EPN, destaca-se a via das quinureninas, principal via de metabolismo do triptofano, relacionada à diversos transtornos psiquiátricos, mas pouco se sabe sobre sua relação com o EPN. Este estudo buscou investigar as consequências comportamentais e neuroquímicas do EPN, com ênfase nas monoaminas e nos metabólitos da via das quinureninas, na prole adulta de camundongos expostos ao EPN. Fêmeas prenhas de camundongos Swiss foram submetidas ao modelo de estresse por contenção associado com luz intensa três vezes por dia durante a última semana de gestação (dia 14-21). A prole adulta de machos e fêmeas submetida à EPN passou por testes comportamentais, incluindo: campo aberto, tarefa de reconhecimento de objetos, labirinto em cruz elevado, interação social e teste de suspensão pela cauda. Para a etapa neuroquímica, a prole adulta foi eutanasiada e seus encéfalos dissecados a fim de quantificar os níveis de triptofano, ácido quinolínico (QA), quinurenina, ácido 5-hidroxiindol acético (5-HIAA), serotonina (5-HT), dopamina e noradrenalina no hipocampo e no tronco encefálico, através da técnica de espectrometria de massa. O córtex pré-frontal (CPF) e hipocampo da prole foram também dissecados, a fim de avaliar a expressão gênica das seguintes enzimas: indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), quinurenina monoxigenase (KMO) e quinurenina-aminotransferase 3 (KYAT3), através da técnica de PCR em tempo real. Os resultados revelaram que a prole adulta submetida ao EPN apresentou: (1) prejuízo na tarefa de reconhecimento de objetos na prole macho e fêmea, com esta última sendo associado ao ciclo estral; (2) hiperatividade da prole macho, acessada pela maior distância total percorrida em campo aberto, bem como maior tempo de permanência nos braços fechados no teste de labirinto em cruz elevado, sugerindo fenótipo ansioso, sem alterações nos níveis de monoaminas, porém com alterações nos metabólitos da via das quinureninas, definidos por níveis mais altos de QA no hipocampo e no tronco encefálico e níveis mais altos de quinurenina e triptofano exclusivamente no hipocampo, (3) aumento de imobilidade no teste de suspensão pela cauda prole fêmea, sugerindo perfil depressivo, influenciado pelas fases do ciclo estral, e associado a níveis mais baixos de 5-HT no hipocampo e maior atividade de 5-HT no hipocampo e no tronco encefálico, (4) alteração na expressão gênica de enzimas relacionadas com a via das quinureninas, de forma que fêmeas EPN tiveram maior expressão de KYAT3 no hipocampo e de IDO no CPF, enquanto a prole macho apresentou níveis reduzidos de KMO no CPF. Em conclusão, este estudo revelou um perfil comportamental e neuroquímico sexo dependente como consequência do EPN tardio na prole de camundongos, avaliando como ponto chave o balanço de metabólitos do triptofano.Prenatal stress (PNS) directly interferes with fetal programming, a principle by which the mother's endocrine and metabolic environment can generate long-term consequences in adult offspring. Among the potential neurochemical pathways affected by PNS, the tryptophan metabolism by the kynurenine pathway is still poorly investigated. This study sought to investigate the behavioral and neurochemical consequences of PNS, with an emphasis on monoamines and metabolites of the kynurenine pathway, in the adult offspring of mice exposed to PNS. Pregnant females of Swiss mice were subjected to the restraint stress associated with intense light three times a day during the last week of gestation (days 14-21). The adult offspring of males and females submitted to PNS underwent behavioral tests, including open field, object recognition task, elevated plus maze, social interaction and tail suspension test. For the neurochemical stage, the adult offspring were euthanized and their brains dissected in order to quantify the levels of tryptophan, quinolinic acid (QA), kynurenine, 5- hydroxyindole acetic acid (5-HIAA), serotonin (5-HT), dopamine and noradrenaline in the hippocampus and brainstem, using the mass spectrometry technique. The prefrontal cortex (PFC) and hippocampus of the offspring were also dissected in order to evaluate the gene expression of the following enzymes: indoleamine 2,3-dioxigenase (IDO), kynurenine monoxygenase (KMO) and kynurenine -aminotransferase 3 (KYAT3), through the real-time PCR technique. The results revealed that the adult offspring submitted to the PNS presented: (1) impairment in the object recognition task in the male and female offspring, with the latter being associated with the estrous cycle; (2) hyperactivity of the male offspring, accessed by the greater total distance travelled in the open field, as well as longer time spent in the closed arms in the elevated plus maze test, suggesting an anxious phenotype, with no changes in monoamine levels, but with changes in metabolites of the quinurenine pathway, defined by higher levels of QA in the hippocampus and brainstem and higher levels of kynurenine and tryptophan exclusively in the hippocampus, (3) increased immobility in the tail suspension test by the female offspring, suggesting a depressive profile, influenced by the phases of the estrous cycle, and associated with lower levels of 5-HT in the hippocampus and greater activity of 5-HT in the hippocampus and brain stem, (4) alteration in the gene expression of enzymes related to the kynurenine pathway, so that PNS females had higher expression of KYAT3 in the hippocampus and IDO in the PFC, while the male offspring showed reduced levels of KMO in the PFC. In conclusion, this study revealed a sex dependent behavioral and neurochemical profile as a consequence of late PNS in the mice offspring, evaluating the balance of tryptophan metabolites as a key point.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESUniversidade Federal do Rio Grande do NortePROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PSICOBIOLOGIAUFRNBrasilEstresse pré-natalTranstornos psiquiátricosTriptofanoMonoaminasÁcido quinolínicoCamundongosEstresse pré-natal: efeitos em longo prazo no comportamento e no balanço dos metabólitos do triptofanoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFRNinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)instacron:UFRNTEXTEstresseprenatal_Moura_2020.pdf.txtEstresseprenatal_Moura_2020.pdf.txtExtracted texttext/plain233894https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/31015/2/Estresseprenatal_Moura_2020.pdf.txt5bf967367f33e1868e3ac6a0e8b8b399MD52THUMBNAILEstresseprenatal_Moura_2020.pdf.jpgEstresseprenatal_Moura_2020.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1315https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/31015/3/Estresseprenatal_Moura_2020.pdf.jpg3a44a1b2f8cbd22564cd642e39eac440MD53ORIGINALEstresseprenatal_Moura_2020.pdfapplication/pdf1163521https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/31015/1/Estresseprenatal_Moura_2020.pdf1f838134f30d5dbc3a6fb0c232290c82MD51123456789/310152020-12-20 05:00:24.004oai:https://repositorio.ufrn.br:123456789/31015Repositório de PublicaçõesPUBhttp://repositorio.ufrn.br/oai/opendoar:2020-12-20T08:00:24Repositório Institucional da UFRN - Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)false |
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