Análise energética das interações intermoleculares dos inibidores dipeptídicos CN-716 E ACIL-KR-ALDEÍDO com a protease de replicação viral NS2B-NS3 do zika vírus

• Autor(a) principal: Campos, Daniel Melo de Oliveira
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRN
• Texto Completo: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/28919
• topic: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS; Zika vírus; Protease NS2B-NS3; cn-716; Acil-KR-Aldeído; Inibidores dipeptídicos; DFT; MFCC

A infecção emergente pelo zika vírus (ZIKV) se tornou uma ameaça à saúde global devido à associação com anormalidades neurológicas graves, como a síndrome de Guillain-Barré (SGB) em adultos e a síndrome congênita do zika vírus (SCZ) em neonatos. Muitas pesquisas de desenvolvimento e inovação objetivam um composto antiviral eficaz contra o ZIKV. A protease NS2B-NS3 é um alvo atraente para a elaboração de fármacos devido à sua função essencial na replicação viral, mas até o momento, não há nenhum composto comercialmente disponível. Nesse contexto, para contribuir com o design racional de fármacos para o desenvolvimento de um anti-ZIKV eficiente, realizou-se um estudo qualitativo (natureza dos contatos intermoleculares) e quantitativo (energia de ligação) comparativo das interações intermoleculares existentes nas estruturas cristalográficas da serino-protease NS2B-NS3 acopladas aos inibidores peptidomiméticos ácido borônico (cn-716 – PDB ID: 5LC0) e aldeído (Acil-KR-Aldeído – PDB ID: 5H6V). Para a descrição das energias de ligação individuais aminoácido-ligante existentes nesses biocomplexos, utilizou-se o esquema de fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC) dentro do formalismo da teoria funcional da densidade (DFT). Os resultados revelaram que o inibidor de aldeído mostrou ter mais afinidade do que o inibidor de ácido borônico. Em geral, a porção P2 do inibidor de aldeído apresenta mais afinidade com o sítio ativo da protease do que o inibidor de ácido borônico devido à presença de dois anéis fenólicos que aumentam a distância e diminuem a interação com a protease. Justamente nessa porção, o resíduo Asp83 é aquele que mais fortemente interagiu com os ligantes. Além deste, destacam-se os aminoácidos Asp83*, His51, Asp129, Ser81*, Gly133, Ala132, Tyr161, Asn152 e Asp75 (Asp83*, Asp129 His51, Asn152, Tyr161, Tyr130, Gly153, Gly151, Asp75, Pro131 e Gly82) em cn-716/NS2B-NS3 (Acil-KR-Aldeído/NS2B-NS3). O aminoácido Asn152 mostrou ser um resíduo chave, influenciando outros aminoácidos vizinhos do bolso de ligação a interagirem com maior afinidade com o inibidor. Por fim, a avaliação do efeito de mutações missense na desestabilização e flexibilização da protease demonstrou que as alterações Tyr161Gly e Tyr130Gly promovem maiores danos à protease. Os resultados apresentados servirão de base para o processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos anti-zika mais específicos e potentes.