Desenvolvimento de um modelo empírico de predição da seletividade e da atividade de inibidores da Shp2 utilizando o método semi-empírico PM7
| Autor(a) principal: | |
|---|---|
| Data de Publicação: | 2019 |
| Tipo de documento: | Tese |
| Idioma: | por |
| Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRRJ |
| Texto Completo: | https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/10239 |
Resumo: | A Shp2, juntamente com a Shp1, forma uma pequena família de proteínas tirosina fosfatases. Estudos sugerem que, embora a inibição da Shp2 seja vantajosa para o tratamento de alguns tipos de câncer, a inibição da Shp1 pode ter o efeito oposto, pois atua como supressora de tumores. Desta forma, buscou-se desenvolver uma metodologia in silico capaz de identificar inibidores da Shp2 mais seletivos. Neste trabalho, mostramos que apesar da complexidade termodinâmica envolvida na interação enzima/inibidor, foi possível correlacionar a seletividade de duas séries (76 compostos) com a diferença das entalpias de interação calculadas em ambas as enzimas. Os perfis de interação dos inibidores com a Shp2 e a Shp1 foram inicialmente obtidos por docagem molecular. Após o refinamento das geometrias dos complexos enzima/inibidor com o método do orbital molecular semi-empírico PM7, foram obtidos os valores de entalpia de interação. Para a série 1, composta por 52 inibidores seletivos da Shp2, demonstramos que a entalpia de interação pode ser usada como um critério confiável para a identificação de inibidores seletivos para a Shp2, pois foi significativamente mais favorável para Shp2 do que para a Shp1 com um nível de confiança de 99%. Para a série 2, composta por 24 compostos, uma correlação satisfatória (R = 0,70) pôde ser obtida entre a seletividade e a diferença percentual relativa das entalpias de interação calculadas em ambas as enzimas. Outro objetivo deste trabalho foi construir um modelo de predição da atividade de inibidores da Shp2 utilizando como base empírica a série 1 e posteriormente, validar com a série 2. Devido à presença de inibidores carregados negativamente dentro das séries estudadas, foi necessário considerar o efeito eletrolítico, corrigindo os valores experimentais de atividade inibitória (CI50), uma vez que tais dados se referem a concentrações formais e a constante termodinâmica envolve concentrações efetivas. Para isso foi necessário calcular a força iônica do meio reacional e estimar os coeficientes de atividade das espécies envolvidas no equilíbrio de dissociação enzima/inibidor através da equação de Guntelberg. A construção do modelo se baseou em propostas da literatura sobre o uso de ciclos termodinâmicos para se calcular a energia livre de interação entre ligantes e enzimas. Neste sentido, foram obtidos termos referentes à entalpia de interação do complexo enzima/inibidor, a energia de solvatação do ligante e as perdas entrópicas devido a restrições rotacionais após a interação do mesmo com a enzima. Estes termos foram correlacionados através de regressão múltipla linear com dados experimentais de inibição. Desta forma foi possível desenvolver um modelo de predição da atividade de inibidores da Shp2 com boa correlação com dados experimentais (R= 0,83). Este modelo foi validado de forma satisfatória (R=0,73) através da série 2 e utilizado na predição da atividade relativa de novos compostos. |
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Rocha, Sheisi Fonseca Leite da SilvaSant´Anna, Carlos Mauricio Rabello deCPF: 827.232.227-72Salles, Cristiane Martins Cardoso deCPF: 035.399.287-90Bauerfeldt, Glauco FavillaBarra, Cristina MariaRomeiro, Nelilma CorreiaFokoue, Harold HilarionCPF: 122.348.897-74http://lattes.cnpq.br/42065252432799712023-12-21T18:59:21Z2023-12-21T18:59:21Z2019-01-29ROCHA, Sheisi Fonseca Leite da Silva. Desenvolvimento de um modelo empírico de predição da seletividade e da atividade de inibidores da Shp2 utilizando o método semi-empírico PM7. 2019. 95 f. Tese (Doutorado em Química) - Instituto de Química, Departamento de Química Orgânica, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, 2018.https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/10239A Shp2, juntamente com a Shp1, forma uma pequena família de proteínas tirosina fosfatases. Estudos sugerem que, embora a inibição da Shp2 seja vantajosa para o tratamento de alguns tipos de câncer, a inibição da Shp1 pode ter o efeito oposto, pois atua como supressora de tumores. Desta forma, buscou-se desenvolver uma metodologia in silico capaz de identificar inibidores da Shp2 mais seletivos. Neste trabalho, mostramos que apesar da complexidade termodinâmica envolvida na interação enzima/inibidor, foi possível correlacionar a seletividade de duas séries (76 compostos) com a diferença das entalpias de interação calculadas em ambas as enzimas. Os perfis de interação dos inibidores com a Shp2 e a Shp1 foram inicialmente obtidos por docagem molecular. Após o refinamento das geometrias dos complexos enzima/inibidor com o método do orbital molecular semi-empírico PM7, foram obtidos os valores de entalpia de interação. Para a série 1, composta por 52 inibidores seletivos da Shp2, demonstramos que a entalpia de interação pode ser usada como um critério confiável para a identificação de inibidores seletivos para a Shp2, pois foi significativamente mais favorável para Shp2 do que para a Shp1 com um nível de confiança de 99%. Para a série 2, composta por 24 compostos, uma correlação satisfatória (R = 0,70) pôde ser obtida entre a seletividade e a diferença percentual relativa das entalpias de interação calculadas em ambas as enzimas. Outro objetivo deste trabalho foi construir um modelo de predição da atividade de inibidores da Shp2 utilizando como base empírica a série 1 e posteriormente, validar com a série 2. Devido à presença de inibidores carregados negativamente dentro das séries estudadas, foi necessário considerar o efeito eletrolítico, corrigindo os valores experimentais de atividade inibitória (CI50), uma vez que tais dados se referem a concentrações formais e a constante termodinâmica envolve concentrações efetivas. Para isso foi necessário calcular a força iônica do meio reacional e estimar os coeficientes de atividade das espécies envolvidas no equilíbrio de dissociação enzima/inibidor através da equação de Guntelberg. A construção do modelo se baseou em propostas da literatura sobre o uso de ciclos termodinâmicos para se calcular a energia livre de interação entre ligantes e enzimas. Neste sentido, foram obtidos termos referentes à entalpia de interação do complexo enzima/inibidor, a energia de solvatação do ligante e as perdas entrópicas devido a restrições rotacionais após a interação do mesmo com a enzima. Estes termos foram correlacionados através de regressão múltipla linear com dados experimentais de inibição. Desta forma foi possível desenvolver um modelo de predição da atividade de inibidores da Shp2 com boa correlação com dados experimentais (R= 0,83). Este modelo foi validado de forma satisfatória (R=0,73) através da série 2 e utilizado na predição da atividade relativa de novos compostos.CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorShp2, along with Shp1, forms a small family of protein tyrosine phosphatases. Studies suggest that although inhibition of Shp2 is advantageous for the treatment of some types of cancer, inhibition of Shp1 may have the opposite effect because it acts as a tumor suppressor. In this way, we sought to develop an in silico methodology capable of identifying more selective Shp2 inhibitors. In this work, we showed that in spite of the thermodynamic complexity involved in the enzyme/inhibitor interaction, it was possible to correlate the selectivity of two series (76 compounds) with the difference of the enthalpy of interaction calculated in both enzymes. The interaction profile of the inhibitors with Shp2 and Shp1 were initially obtained by molecular docking. After the refinement of the geometries of the enzyme / inhibitor complexes with the semi-empirical molecular orbital PM7 method, the enthalpy values of the interaction were obtained. For the series 1, composed of 52 selective inhibitors of Shp2, we demonstrated that the enthalpy of interaction can be used as a reliable criterion for the identification of selective inhibitors for Shp2, since it was significantly more favorable for Shp2 than for Shp1 with a confidence level of 99%. For series 2, composed of 24 compounds, a satisfactory correlation (R = 0.70) could be obtained between the selectivity and the relative percentage difference of the calculated enthalpies of interaction in both enzymes. Another objective of this work was to construct a model of prediction of the activity of inhibitors of Shp2 using as empirical basis the series 1 to validate it later with the series 2. Due to the presence of negatively charged inhibitors within the series, it was necessary to consider the electrolytic effect, correcting the experimental values of inhibitory activity, since such data refer to formal concentrations and the thermodynamic constant involves effective concentrations. For this it was necessary to calculate the ionic strength of the reaction medium and to estimate the activity coefficients of the species involved in the enzyme /inhibitor dissociation equilibrium through the Guntelberg equation. The construction of the model was based on literature proposals on the use of thermodynamic cycles to calculate the free energy of interaction between ligands and enzymes. In this sense, terms related to the enthalpy of interaction of the enzyme / inhibitor complex, the energy of solvation of the ligand and the entropic losses due to rotational restrictions were obtained after their interaction with the enzyme. These terms were correlated through linear multiple regression with experimental data of inhibition. In this way it was possible to develop a prediction model of the activity of inhibitors of Shp2 with good correlation with experimental data (R = 0.83). This model was validated satisfactorily (R = 0.73) with series 2 and used in the prediction of the relative activity of new compounds.application/pdfporUniversidade Federal Rural do Rio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUFRRJBrasilInstituto de QuímicaShp2SeletividadeDocagemPM7Efeito eletrolíticoSelectivityDockingElectrolytic effectQuímicaDesenvolvimento de um modelo empírico de predição da seletividade e da atividade de inibidores da Shp2 utilizando o método semi-empírico PM7info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisABRAHAM, M. J., MURTOLA, T., SCHULZ, R., PÁLL, S., SMITH, J. C., HESS, B., LINDAHL, E. GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers. SoftwareX, v. 1, p. 19-25, 2015. ALCÁCER, Luís. Introdução à química quântica computacional. Energia, v. 265, n. 268, p. 273, 2007. ALICEA-VELAZQUEZ, L. N., BOGGON, J. T.. 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Desenvolvimento de um modelo empírico de predição da seletividade e da atividade de inibidores da Shp2 utilizando o método semi-empírico PM7 |
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Desenvolvimento de um modelo empírico de predição da seletividade e da atividade de inibidores da Shp2 utilizando o método semi-empírico PM7 Rocha, Sheisi Fonseca Leite da Silva Shp2 Seletividade Docagem PM7 Efeito eletrolítico Selectivity Docking Electrolytic effect Química |
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A Shp2, juntamente com a Shp1, forma uma pequena família de proteínas tirosina fosfatases. Estudos sugerem que, embora a inibição da Shp2 seja vantajosa para o tratamento de alguns tipos de câncer, a inibição da Shp1 pode ter o efeito oposto, pois atua como supressora de tumores. Desta forma, buscou-se desenvolver uma metodologia in silico capaz de identificar inibidores da Shp2 mais seletivos. Neste trabalho, mostramos que apesar da complexidade termodinâmica envolvida na interação enzima/inibidor, foi possível correlacionar a seletividade de duas séries (76 compostos) com a diferença das entalpias de interação calculadas em ambas as enzimas. Os perfis de interação dos inibidores com a Shp2 e a Shp1 foram inicialmente obtidos por docagem molecular. Após o refinamento das geometrias dos complexos enzima/inibidor com o método do orbital molecular semi-empírico PM7, foram obtidos os valores de entalpia de interação. Para a série 1, composta por 52 inibidores seletivos da Shp2, demonstramos que a entalpia de interação pode ser usada como um critério confiável para a identificação de inibidores seletivos para a Shp2, pois foi significativamente mais favorável para Shp2 do que para a Shp1 com um nível de confiança de 99%. Para a série 2, composta por 24 compostos, uma correlação satisfatória (R = 0,70) pôde ser obtida entre a seletividade e a diferença percentual relativa das entalpias de interação calculadas em ambas as enzimas. Outro objetivo deste trabalho foi construir um modelo de predição da atividade de inibidores da Shp2 utilizando como base empírica a série 1 e posteriormente, validar com a série 2. Devido à presença de inibidores carregados negativamente dentro das séries estudadas, foi necessário considerar o efeito eletrolítico, corrigindo os valores experimentais de atividade inibitória (CI50), uma vez que tais dados se referem a concentrações formais e a constante termodinâmica envolve concentrações efetivas. Para isso foi necessário calcular a força iônica do meio reacional e estimar os coeficientes de atividade das espécies envolvidas no equilíbrio de dissociação enzima/inibidor através da equação de Guntelberg. A construção do modelo se baseou em propostas da literatura sobre o uso de ciclos termodinâmicos para se calcular a energia livre de interação entre ligantes e enzimas. Neste sentido, foram obtidos termos referentes à entalpia de interação do complexo enzima/inibidor, a energia de solvatação do ligante e as perdas entrópicas devido a restrições rotacionais após a interação do mesmo com a enzima. Estes termos foram correlacionados através de regressão múltipla linear com dados experimentais de inibição. Desta forma foi possível desenvolver um modelo de predição da atividade de inibidores da Shp2 com boa correlação com dados experimentais (R= 0,83). Este modelo foi validado de forma satisfatória (R=0,73) através da série 2 e utilizado na predição da atividade relativa de novos compostos. |
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