Síntese e avaliação farmacológica de novos derivados cumarínicos híbridos planejados como protótipos de teranósticos para a doença de Alzheimer

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pereira, Thiago Moreira
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRRJ
Texto Completo: https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/14703
Resumo: A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa muito comum, sendo considerada a forma mais comum de demência. Dados da ONU indicam que devido ao aumento previsto da expectativa de vida da população mundial, o aumento do número de pessoas com demência crescerá, atingindo 82 milhões em 2030 e 152 milhões em 2050, portanto a DA é considerada um problema de saúde pública importante. O conhecimento dos distúrbios tem levado ao desenvolvimento de fármacos com efeitos sintomáticos, os inibidores de colinesterases, aprovados em muitos países. Porém estes fármacos atuam apenas no estado comportamental e avanços da pesquisa na patogênese de DA também têm levado a protótipos potenciais modificadores da doença, como os complexantes de metais, que se encontram em fase clínica. Outra abordagem crescente para a DA são os compostos teranósticos, que conciliam propriedades terapêuticas e diagnósticas, se apresentando em um único agente, com o objetivo de otimizar a eficácia da terapêutica medicamentosa. Dentro do universo de compostos que possam atuar como sensores para diagnóstico, as cumarinas se mostram um excelente protótipo de teranóstico devido às propriedades de luminescência e ao grande número de atividades farmacológicas com viés de tratamento para a DA. Neste contexto o objetivo deste trabalho compreendeu o planejamento de cumarinas fluorescentes híbridas, que possuíssem potencial aplicação como teranósticos para DA através da inibição da AChE e complexação a metais. Duas séries de cumarinas foram sintetizadas e caracterizadas. A primeira série de compostos (CCM), visando a avaliação das propriedades de fluorescência e de complexação das cumarinas propostas, foi sintetizada por dois protocolos de síntese distintos: um térmico e outro por irradiação micro-ondas, que elevou os rendimentos e à redução de 23h no tempo reacional. Cinco compostos foram selecionados e sua caracterização fotofísica em metanol e água foi realizada, mostrando comportamentos diferenciados de acordo com a polaridade do meio. Adicionalmente, conforme o planejado, dois compostos mostraram a capacidade de atuar como sonda de Zn2+, sendo que o derividado de semicarbazona se mostrou útil como sonda de fluorescência também em meio aquoso. A segunda série (HM), planejada com a hibridação entre o farmacóforo para inibição da AChE (piperidina) e complexação ao Zn2+ (semicarbazida) foi sintetizada em 4 etapas reacionais, e os compostos híbridos apresentaram excelentes valores de atividade inibitória frente à AChE (12,94nM-128,28nM) bem próximos ao fármaco donepezil (6,55nM). Um dos híbridos ainda foi avaliado quanto a capacidade de complexar a Zn2+ em H2O/MeOH, validando a proposta deste trabalho de produzir híbridos moleculares que possam atuar como teranóstico para DA
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Dissertação(Mestrado em Química) - Instituto de Química, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, 2018.https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/14703A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa muito comum, sendo considerada a forma mais comum de demência. Dados da ONU indicam que devido ao aumento previsto da expectativa de vida da população mundial, o aumento do número de pessoas com demência crescerá, atingindo 82 milhões em 2030 e 152 milhões em 2050, portanto a DA é considerada um problema de saúde pública importante. O conhecimento dos distúrbios tem levado ao desenvolvimento de fármacos com efeitos sintomáticos, os inibidores de colinesterases, aprovados em muitos países. Porém estes fármacos atuam apenas no estado comportamental e avanços da pesquisa na patogênese de DA também têm levado a protótipos potenciais modificadores da doença, como os complexantes de metais, que se encontram em fase clínica. Outra abordagem crescente para a DA são os compostos teranósticos, que conciliam propriedades terapêuticas e diagnósticas, se apresentando em um único agente, com o objetivo de otimizar a eficácia da terapêutica medicamentosa. Dentro do universo de compostos que possam atuar como sensores para diagnóstico, as cumarinas se mostram um excelente protótipo de teranóstico devido às propriedades de luminescência e ao grande número de atividades farmacológicas com viés de tratamento para a DA. Neste contexto o objetivo deste trabalho compreendeu o planejamento de cumarinas fluorescentes híbridas, que possuíssem potencial aplicação como teranósticos para DA através da inibição da AChE e complexação a metais. Duas séries de cumarinas foram sintetizadas e caracterizadas. A primeira série de compostos (CCM), visando a avaliação das propriedades de fluorescência e de complexação das cumarinas propostas, foi sintetizada por dois protocolos de síntese distintos: um térmico e outro por irradiação micro-ondas, que elevou os rendimentos e à redução de 23h no tempo reacional. Cinco compostos foram selecionados e sua caracterização fotofísica em metanol e água foi realizada, mostrando comportamentos diferenciados de acordo com a polaridade do meio. Adicionalmente, conforme o planejado, dois compostos mostraram a capacidade de atuar como sonda de Zn2+, sendo que o derividado de semicarbazona se mostrou útil como sonda de fluorescência também em meio aquoso. A segunda série (HM), planejada com a hibridação entre o farmacóforo para inibição da AChE (piperidina) e complexação ao Zn2+ (semicarbazida) foi sintetizada em 4 etapas reacionais, e os compostos híbridos apresentaram excelentes valores de atividade inibitória frente à AChE (12,94nM-128,28nM) bem próximos ao fármaco donepezil (6,55nM). Um dos híbridos ainda foi avaliado quanto a capacidade de complexar a Zn2+ em H2O/MeOH, validando a proposta deste trabalho de produzir híbridos moleculares que possam atuar como teranóstico para DACAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorCNPQ - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPERJ - Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de JaneiroUFRRJAlzheimer's disease (AD) is a very common neurodegenerative disease and is considered the most common form of dementia. Data from ONU indicate that due to the expected increase in the life expectancy of the world's population, the increase in the number of people with dementia will increase, reaching 82 million in 2030 and 152 million in 2050, so AD is considered a major public health problem. The Knowledge of disorders has led to development of drugs with symptomatic effects, cholinesterase inhibitors, approved in many countries. However, these drugs only act in the behavioral state and research advances in the pathogenesis of AD have also led to potential disease-modifying prototypes, such as metal complexers, which are in the clinical phase. Another increasing approach to AD is the theranostics compounds, which combine therapeutic and diagnostic properties, presenting in a single agent, in order to optimize the efficacy of drug therapy. Within the universe of compounds that can act as sensors for diagnosis, coumarins proved to be an excellent prototype of theranostic due to the luminescence properties and the large number of pharmacological activities. In this context, the objective of this work was to design hybrid fluorescence coumarins, which has potential application as theranostic for AD through the inhibition of AChE and complexation to metals. Two series of coumarins were synthesized and characterized. The first series of compounds (CCM), aiming the evaluation of the fluorescence and complexation properties of the coumarins proposed, was synthesized by two different synthetic protocols: conventional heating and by microwave irradiation, which increased the yields and the reduction of 23h in reaction time. Five compounds were selected and their photophysical characterization in methanol and water was performed, showing different behaviors according to the polarity of the medium. Additionally, as planned, some coumarins showed the ability to act as Zn2+ probe, and one of them, coumarin-semicarbazone, proved to be useful as fluorescence probe also in aqueous medium. The second series (HM), planned with the hybridization between the pharmacophore for inhibition AChE (piperidine) and complexation to Zn2+ (semicarbazide) was synthesized in 4 reaction steps, demonstrating excellent values of inhibitory activity (12.94nM-128.28nM), closed to the available drug donepezil (6.55nM). One Hybrid was further evaluated for the ability to complex Zn2+ in H2O/MeOH, validating the proposal of this work to produce molecular hybrids that could act as theranostic for ADapplication/pdfporUniversidade Federal Rural do Rio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUFRRJBrasilInstituto de QuímicaCumarinaFluorescênciaFibridaçãoCoumarinfluorescencehybridizationQuímicaSíntese e avaliação farmacológica de novos derivados cumarínicos híbridos planejados como protótipos de teranósticos para a doença de AlzheimerSynthesis and pharmacological evaluation of novel hybrid coumarin derivatives designed as prototype theranostics for Alzheimer's diseaseinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisABDELHAFEZ, O.M.; AMIN, K.M.; BATRAN, R.Z.; MAHER, T.J.; NADA, S.A.; SETHUMADHAVAN, H. Synthesis, anticoagulant and PIVKA-II induced by new 4-hydroxycoumarin derivatives. Bioorg. Med. Chem., v.18, p. 3371-3378, 2010. ALPAT, S. 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description A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa muito comum, sendo considerada a forma mais comum de demência. Dados da ONU indicam que devido ao aumento previsto da expectativa de vida da população mundial, o aumento do número de pessoas com demência crescerá, atingindo 82 milhões em 2030 e 152 milhões em 2050, portanto a DA é considerada um problema de saúde pública importante. O conhecimento dos distúrbios tem levado ao desenvolvimento de fármacos com efeitos sintomáticos, os inibidores de colinesterases, aprovados em muitos países. Porém estes fármacos atuam apenas no estado comportamental e avanços da pesquisa na patogênese de DA também têm levado a protótipos potenciais modificadores da doença, como os complexantes de metais, que se encontram em fase clínica. Outra abordagem crescente para a DA são os compostos teranósticos, que conciliam propriedades terapêuticas e diagnósticas, se apresentando em um único agente, com o objetivo de otimizar a eficácia da terapêutica medicamentosa. Dentro do universo de compostos que possam atuar como sensores para diagnóstico, as cumarinas se mostram um excelente protótipo de teranóstico devido às propriedades de luminescência e ao grande número de atividades farmacológicas com viés de tratamento para a DA. Neste contexto o objetivo deste trabalho compreendeu o planejamento de cumarinas fluorescentes híbridas, que possuíssem potencial aplicação como teranósticos para DA através da inibição da AChE e complexação a metais. Duas séries de cumarinas foram sintetizadas e caracterizadas. A primeira série de compostos (CCM), visando a avaliação das propriedades de fluorescência e de complexação das cumarinas propostas, foi sintetizada por dois protocolos de síntese distintos: um térmico e outro por irradiação micro-ondas, que elevou os rendimentos e à redução de 23h no tempo reacional. Cinco compostos foram selecionados e sua caracterização fotofísica em metanol e água foi realizada, mostrando comportamentos diferenciados de acordo com a polaridade do meio. Adicionalmente, conforme o planejado, dois compostos mostraram a capacidade de atuar como sonda de Zn2+, sendo que o derividado de semicarbazona se mostrou útil como sonda de fluorescência também em meio aquoso. A segunda série (HM), planejada com a hibridação entre o farmacóforo para inibição da AChE (piperidina) e complexação ao Zn2+ (semicarbazida) foi sintetizada em 4 etapas reacionais, e os compostos híbridos apresentaram excelentes valores de atividade inibitória frente à AChE (12,94nM-128,28nM) bem próximos ao fármaco donepezil (6,55nM). Um dos híbridos ainda foi avaliado quanto a capacidade de complexar a Zn2+ em H2O/MeOH, validando a proposta deste trabalho de produzir híbridos moleculares que possam atuar como teranóstico para DA
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