Caracterização físico-química de diferentes formas cristalinas e estudos de estabilidade de fluvastatina

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Borgmann, Silvia Helena Miollo
Data de Publicação: 2012
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/122553
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2012.
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spelling Caracterização físico-química de diferentes formas cristalinas e estudos de estabilidade de fluvastatinaFarmáciaPolimorfismoTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2012.Fluvastatina (FLV) é um fármaco pertencente à classe das estatinas, as quais têm como mecanismo de ação a inibição da enzima HMG-CoA redutase inibindo assim a síntese de colesterol. FLV, diferentemente das outras estatinas, possui origem sintética e é estruturalmente diferente dos demais fármacos da classe. No presente trabalho foram realizados estudos de caracterização no estado sólido com o objetivo de identificar diferentes formas cristalinas de FLV após sua cristalização em diferentes solventes. As técnicas utilizadas para o estudo de polimorfismo foram: Difração de Raios X, Análise Térmica (DSC e TG), Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) e Espectroscopias de RMN (líquido e sólido), Raman e Infravermelho. A caracterização de FLV no estado sólido foi realizada com matéria-prima de FLV (FLV-MP), substância química de referência da farmacopéia americana (FLV-USP) e matéria-prima cristalizada em acetonitrila (FLV-ACN) e etanol (FLV-EOH). A caracterização permitiu realizar a identificação de duas diferentes formas cristalinas de FLV na forma de hidrato. As amostras FLV-MP e FLV-ACN foram identificadas como Forma I e são diferentes de FLV-USP, que foi designada como Forma II. Identificou-se a forma de solvato com mistura de fases para a amostra FLV-EOH. Observou-se ainda o comportamento das amostras em função do tempo e temperatura, que possibilitou a identificação da Forma I como a forma mais estável frente às condições avaliadas. Desenvolveu-se método para avaliar a Velocidade de Dissolução Intrínseca (VDI) de suas diferentes formas cristalinas, o qual demonstrou que diferenças na forma cristalina e no hábito cristalino do sólido interferem na VDI de FLV. O trabalho teve também como objetivo realizar estudos de estabilidade de FLV em solução e no estado sólido. A estabilidade em solução foi conduzida modificando-se os solventes e seus pHs e submetendo FLV-MP, em solução, a condições variadas de temperatura e exposição à luz UV. Observou-se maior instabilidade da FLV em condições ácidas e em meio aquoso, bem como com o aumento na temperatura e a exposição à luz UV. Para o estudo de estabilidade no estado sólido as amostras FLV-MP, FLV-ACN e FLV-EOH foram expostas à luz UV e através de método cromatográfico os produtos majoritários de degradação foram quantificados e as10velocidades da cinética de degradação foram definidas para cada condição avaliada. Embora tenha ocorrido diminuição no teor da concentração inicial semelhante para todas as amostras ao final de 15 dias de exposição, percebeu-se a formação de produtos de degradação em maior concentração para FLV-EOH. Para avaliar a toxicidade de FLV e suas diferentes formas cristalinas, realizou-se teste de citotoxicidade das amostras FLV-MP, FLV-ACN e FLV-EOH em fibroblastos de gengiva humana na presença, ou não, de seus PD. Embora tenham sido quantificados apenas 3% de PD para FLV-ACN e cerca de 45% de PD para FLV-EOH, a toxicidade apresentada por FLV-ACN na presença de seus PD foi semelhante à FLV-EOH, o que sugere que algum dos PD de FLV-ACN possua um grau considerável de toxicidade.<br>Abstract : Fluvastatin (FLV) is a drug belonging to the class of statins, which has the action mechanism of inhibiting the enzyme HMG-CoA reductase thereby inhibiting cholesterol synthesis. FLV, unlike other statins, has synthetic origin and is structurally different from other drugs in the class. In the present paper were performed characterization studies in solid state with the objective of identifying different crystalline forms of FLV after its crystallization in different solvents. The techniques used for the study of polymorphism were: X-Ray Diffraction, Thermal Analysis (DSC and TGA), Scanning Electron Microscopy (SEM) and NMR spectroscopy (liquid and solid), Raman and Infrared. The characterization of the solid state FLV was performed with raw material of FLV (FLV-RM), Chemical Reference United States Pharmacopoeia (FLV-USP) and raw material crystallized in acetonitrile (FLV-ACN) and ethanol (FLV-EOH). The characterization data resulted in the identification of two different crystalline forms of FLV as the hydrate. Samples FLV-RM and FLV-ACN were identified as Form I and are different from FLV-USP, which was designated as Form II.The solvate form was identified for the sample FLV-EOH with a mixture of phases. Also observed the behavior of the samples in function of time and temperature, which allowed for the identification of Form I as the most stable form due to the conditions evaluated. Developed method to evaluate the Intrinsic Dissolution Rate (IDR) their different crystalline forms, which showed differences in crystal form and habit of the crystalline solid interfere FLV IDR. The study aimed also conduct stability studies of FLV in solution and solid state. The solution stability was conducted by modifying the solvents and their pHs and subjecting FLV-RM, in solution, to varying conditions of temperature and exposure to UV light. There was greater instability FLV under acidic conditions and in aqueous and with the increase in temperature and exposure to UV light. For the study of solid state stability samples FLV-RM, FLV-ACN and FLV-EOH were exposed to UV light through chromatographic method and the major products of degradation are quantified and the kinetics of degradation for each condition evaluated were defined. Although there was a decrease in the content of the initial concentration similar for all samples at the end of 15 days exposure, it was observed the formation of12degradation products (DP) in higher concentration to FLV-EOH. To evaluate the toxicity of FLV and its different crystalline forms held cytotoxicity test samples FLV-RM, FLV-ACN and FLV-EOH in human gingival fibroblasts in the presence or absence of their DP. While there have been quantified only 3% for DP of FLV-ACN and approximately 45% for FLV-EOH, toxicity presented by FLV-ACN before his DP was similar to FLV-EOH, suggesting that some of the DP FLV-ACN has a considerable degree of toxicity.Cardoso, Simone GonçalvesUniversidade Federal de Santa CatarinaBorgmann, Silvia Helena Miollo2014-08-06T17:00:24Z2014-08-06T17:00:24Z2012info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis191 p.| il., grafs., tabs.application/pdf327155https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/122553porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2014-08-06T17:00:24Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/122553Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732014-08-06T17:00:24Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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