A diferenciação mielóide de células tronco/progenitoras hematopoiéticas humanas durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis: envolvimento da via do receptor de IL-6

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Delgobo, Murilo
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/205468
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2018.
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spelling A diferenciação mielóide de células tronco/progenitoras hematopoiéticas humanas durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis: envolvimento da via do receptor de IL-6FarmacologiaTuberculoseCélulas-troncoTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2018.A produção de células imune hematopoiéticas são rapidamente iniciadas durante o desenvolvimento de organismos multicelulares, sendo estas posteriormente mantidas por uma rara população de células denominada Células Tronco/Progenitoras Hematopoiéticas (HSPCs). Enquanto leucócitos adultos pertencentes a imunidade inata e adaptativa foram extensivamente estudados no contexto de doenças infecciosas, evidências recentes sugerem que HSPCs podem ser reguladas no contexto de infecções, onde a exposição a patógenos ou citocinas pro-inflamatórias resulta em mudanças globais no sistema hematopoiético. Ao passo que o patógeno Mycobacterium tuberculosis é classicamente conhecido por promover infecção no tecido pulmonar humano, estudos conduzidos nos últimos oito anos demonstram que Mtb infecta efetivamente células da medula óssea humana, estabelecendo um nicho para subversão da resposta imune e dormência no hospedeiro. Nesse cenário, evidências clínicas demonstraram uma associação entre a tuberculose humana e modificações em toda série hematopoiética, incluindo anemia, hipercelularidade medular, expansão mielóides e linfopenia. Dessa forma, hipotetizamos que mudanças no sistema hematopoiético ocorrem como resultado da ativação de HSPCs por Mtb. Utilizando um modelo in vitro de infecção, demonstramos que HSPCs (CD34+) humanas são infectadas por Mtb e que o patógeno replica nesse sistema. Notavelmente, infecção por Mtb esteve associada a expansão de progenitores mielóides e aumento na produção de monócitos por HSPCs. Esse processo requer a viabilidade do patógeno e enquanto Mtb induziu pSTAT1, comprometimento mielóide e proliferação bacteriana não foram dependentes da sinalização por IFNAR2 e IFN-?. Em contraste, síntese de IL-6 foi aumentada em cultura de HSPCs infectada com Mtb e a sinalização por IL-6R foi necessária para o comprometimento mielóide, produção de monócitos e proliferação de Mtb em nosso modelo. Ao todo, esses resultados revelam um possível mecanismo pelo qual Mtb sequestra o comprometimento mielóide induzido por IL-6, contribuindo para a sobrevivência do patógeno.Abstract : Production of hematopoietic derived immune cells are rapidly initiated during multicellular organism s development and are further maintained by a rare population of cells nominated Hematopoietic Stem/Progenitor cells (HSPCs). While mature leukocytes from innate and adaptive arms have been extensively studied in infectious diseases context, recent evidences suggest that HSPCs can be fined tunned during infectious diseases, where exposure to pathogens or inflammatory cytokines results in global changes in the hematopoietic system. Whereas Mycobacterium tuberculosis is classicaly known to promote infection in the lung tissue, studies conducted over the last eight years have shown that Mtb can successfully infect human bone marrow cells, which provide a niche for bacteria dormancy and immune system subversion. In that scenario, clinical evidences have shown an association with human tuberculosis and changes in the whole hematopoietic system, including anemia, bone marrow hypercelullarity, myeloid cell expansion and lymphopenia. Therefore, we hypothesize that changes in the hematopoieitic system are a result of HSPC activation by Mtb. Using an in vitro model of infection, we have showed that human HSPCs are infected by Mtb and that the pathogen replicates in this system. Also, infection was correlated with myeloid progenitor expansion and increased monocyte output in CD34+ cell culture system. This process required pathogen viability and while Mtb induced pSTAT1, myeloid conversion and bacteria proliferation were not dependent on IFNAR2 and IFN-? signaling. In contrast, IL-6 synthesis was enhanced in HSPCs cultures infected with Mtb and IL-6R signaling was necessary for myeloid expansion and bacteria proliferation in our model. Altogether, these results reveal a possible mechanism by which Mtb hijacks IL-6 induced myeloid commitment contributing to pathogen survival.Báfica, André Luiz BarbosaVan Weyenbergh, Johan Jozef Rosa MariaUniversidade Federal de Santa CatarinaDelgobo, Murilo2020-03-31T13:43:45Z2020-03-31T13:43:45Z2018info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis196 p.| il., gráfs.application/pdf360309https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/205468porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-03-31T13:43:45Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/205468Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732020-03-31T13:43:45Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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