Evidências experimentais da associação entre a hipercolesterolemia e a depressão: envolvimento da neurogênese hipocampal adulta

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Engel, Daiane Fátima
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/175889
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2016.
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spelling Universidade Federal de Santa CatarinaEngel, Daiane FátimaBem, Andreza Fabro deBrocardo, Patrícia de Souza2017-05-23T04:21:08Z2017-05-23T04:21:08Z2016345667https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/175889Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2016.A hipercolesterolemia familiar é uma doença do metabolismo das lipoproteínas causada principalmente por mutações no gene do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL). A resultante perda da função do receptor de LDL (LDLr) tem como principal consequência o aumento das concentrações plasmáticas de colesterol. Estudos clínicos reportam, com certa frequência, a comorbidade entre a hipercolesterolemia e transtornos de humor, como a depressão. Além disso, aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica, redução na proliferação celular hipocampal adulta e prejuízos comportamentais de aprendizado e memória foram reportadas em camundongos LDLr-/- (nocautes para o LDLr, modelo animal de hipercolesterolemia familiar). O primeiro objetivo deste estudo foi verificar o comportamento de camundongos LDLr-/- em testes preditivos para a depressão. Sabendo que a neurogênese hipocampal adulta é importante para a manutenção do humor e da cognição, o segundo objetivo foi verificar se a comorbidade entre a hipercolesterolemia e a depressão envolve alterações na neurogênese hipocampal adulta. Nossos resultados demonstraram que os camundongos LDLr-/- apresentaram comportamento tipo-depressivo (anedonia, diminuição do auto-cuidado e da motivação) em testes preditivos para depressão. Este comportamento tipo-depressivo foi revertido pelo tratamento antidepressivo repetido (fluoxetina, 7 dias). Os camundongos LDLr-/- também apresentaram aumento na atividade da monoamina oxidase (MAO) A no córtex cerebral e no hipocampo. Neste estudo as análises comportamentais também revelaram comprometimento de função cognitiva dependente do giro denteado (GD) hipocampal, o que corroborou a redução na proliferação e neurogênese das células precursoras neuronais (CPNs) observada nesta estrutura. Em outra etapa experimental, em cultivo primário de CPNs isoladas do GD de camundongos C57BL/6 adultos, foi caracterizada uma maior expressão gênica de enzimas de síntese de colesterol e do LDLr no estágio proliferativo, enquanto os genes do LRP1 e de enzimas de degradação têm sua expressão aumentada durante a diferenciação celular. Corroborando os resultados obtidos em camundongos LDLr-/-, tanto a exposição destas células à LDL humana isolada, quanto o silenciamento gênico do LDLr (LDLr siRNA), reduziram a proliferação de CPNs. O tratamento com LDL também reduziu a diferenciação neuronal de CPNs, induziu acúmulo de gotículas lipídicas intracelulares e inibiu a expressão gênica de enzimas de síntese do colesterol e do LDLr. Por sua vez, o LDLr siRNA reduziu também os níveis de RNAm do LRP1. A análise de microarray revelou que a LDL inibiu fortemente processos celulares relacionados ao metabolismo do colesterol. O tratamento com siRNA alterou a expressão relativa de muitos genes, no entanto a análise de ontologia não revelou associação significativa destes genes com processos celulares específicos. Ainda, ambos os tratamentos aumentaram a capacidade de reserva das CPNs no teste de função mitocondrial. Em conjunto, estes resultados caracterizam o fenótipo tipo-depressivo e a redução da neurogênese hipocampal adulta em um modelo experimental de hipercolesterolemia familiar, sendo que a neurogênese parece ser influenciada tanto pela presença da LDL no nicho neurogênico quanto pela função do LDLr. Conjuntamente, estes dados destacam o papel do metabolismo do colesterol na neurogênese adulta e reforçam as observações clínicas que associam a hipercolesterolemia à depressão.<br>Abstract : Familial hypercholesterolemia is a lipoprotein metabolism disorder caused primarily by mutations in the low-density lipoprotein receptor (LDLr) gene, causing loss of function of the LDLr and increased plasma cholesterol. Clinical studies frequently report comorbidity between hypercholesterolemia and depression. Supporting those observations, pre-clinical studies from our group have shown impairments in the CNS of LDLr-/- mice (knockout mice for the LDLr, a murine model of familial hypercholesterolemia). Increased blood brain barrier permeability, reduced hippocampal cell proliferation, and learning and memory impairments in behavioral tasks are some of the CNS abnormalities observed in these mice. The first aim in this study was to verify the behavior of LDLr-/- mice in predictive tasks for depression. Considering that adult neurogenesis is thought to play a role in both mood regulation and cognition, the following objective in this study aimed to avaluate if an impairment in proliferation and differentiation of hippocampal adult neural stem cells (aNSC) may be underlying the co-morbidity between hypercholesterolemia and depression. Endorsing this hypothesis, in the present study we show that LDLr-/- mice present a depressive-like behavior (anhedonia, reduction in self-care and motivational behavior). This depressive-like behavior was abolished by repeated antidepressant treatment (fluoxetine, 7 days). In addition, the LDLr-/- mice presented increased MAO-A activity in the cerebral cortex and hippocampus. Moreover, a deficit in dentate gyrus (DG)-dependent cognitive task was observed in these mice using a DG-dependent behavioral test, corroborating the reduction in DG cell proliferation and neurogenesis. Primary culture of aNSCs isolated from the DG of adult C57BL/6 mice demonstrated that the expression of enzymes involved in cholesterol synthesis (HMG-CoA reductase and squalene synthase) and of LDLr peaks during the proliferation stage of the neurogenic process. On the other hand, the expression of LRP1, cholesterol 24-hydroxylase, and sterol 27-hydroxylase is up-regulated during the differentiation stage. In agreement with the observations from the LDLr-/- mice, exposure to both human LDL as well as silencing of the LDLr (using an LDLr siRNA) reduced cell proliferation and/or neuronal differentiation of aNSCs monolayers. LDL treatment was also associated with an increase in the number of lipid droplets and a down-regulation of mRNA levels of the LDLr and enzymes involved in cholesterol synthesis, whereas LDLr siRNA also reduced LRP1 gene expression. Microarray analysis showed that LDL down-regulated cholesterol metabolism. On the other hand, LDLr siRNA altered the relative expression of hundreds of genes, however a gene ontology analysis failed to define a clear relationship with cellular functions. In addition, both treatments increased the reserve capacity of aNSCs to respond to mitochondrial stress. Altogether, this study describes the depressive-like phenotype and deficits in adult hippocampal neurogenesis in an experimental model of familial hypercholesterolemia. These deficits may result from LDL being present in the neurogenic niche and from compromised LDLr function. In conclusion, the present data implicate cholesterol metabolism as a modulator of adult hippocampal neurogenesis and support the observed co-morbidity between hypercholesterolemia and depression.185 p.| il., grafs., tabs.porBioquímicaDepressãoHipercolesterolemiaNeurogêneseLDL-colesterolReceptores de LDLColesterolEvidências experimentais da associação entre a hipercolesterolemia e a depressão: envolvimento da neurogênese hipocampal adulta info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINAL345667.pdfapplication/pdf5164258https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/175889/1/345667.pdfa6d6e4f807243c1d227b1ae23222193aMD51123456789/1758892017-05-23 01:21:08.955oai:repositorio.ufsc.br:123456789/175889Repositório de PublicaçõesPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732017-05-23T04:21:08Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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