Avaliação dos efeitos citotóxicos de cardenolídeos em células tumorais

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Carvalho, Annelise de
Data de Publicação: 2012
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/96120
Resumo: Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia
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O tratamento atual deste câncer depende do estágio do paciente e são utilizadas abordagens combinadas ou individuais, tais como excisão cirúrgica, radioterapia e quimioterapia. A taxa de sobrevivência dos pacientes, no entanto, não é elevada, tornando a busca por novos agentes no combate a este câncer uma necessidade. Neste trabalho, foi realizada uma triagem citotóxica, em células tumorais humanas A549, com 64 cardenolídeos e um dos compostos mais citotóxicos (CI50<100 nM) foi selecionado para investigação do seu mecanismo de ação, através de vários ensaios. Este composto, que se apresentou mais tóxico e mais seletivo para células tumorais foi o glucoevatromonosídeo e para a avaliação de seu mecanismo de ação uma série de ensaios foi realizada. Inicialmente, ele provocou o bloqueio do ciclo celular na fase G2/M, o que foi atribuído à diminuição da expressão da proteína ciclina B1, necessária para a progressão do ciclo celular. A indução de morte celular, por ele causada, não ocorreu por apoptose ou necrose, sendo provavelmente por autofagia, processo observado com a marcação de partículas acídicas, características deste tipo de morte celular. O envolvimento deste composto em vias de sinalização de morte celular foi constatado por alterações na expressão de proteínas das vias AKT, MAPK e NF-?B. Por fim, a atividade anti-ATPásica detectada não mostrou correlação da inibição desta enzima com a atividade citotóxica apresentada pelos compostos selecionados na triagem. A citotoxicidade promissora do glucoevatromonosídeo foi investigada e confirmada sua indução de morte celular independente de apoptose em células A549.Cardenolides are secondary metabolites found in nature and named after their known inhibitory action on the sodium pump (Na+/K+ATPase), and effect on the heart muscle. For this reason cardenolides as digoxin, digitoxin and ouabain are used in the treatment of congestive heart failure and atrial arrhythmias. In the past years, many were the reports on the citotoxic, antitumoral and anticancer activities of cardenolides. Lung cancer is one of the leading causes of death by cancer worldwide. Current treatment of lung cancer depends on the stage of the patient and both combined and individual approaches are used, such as surgery, radiotherapy and chemotherapy. However, the observed survival rate is not high, which stimulates the search for new agents for the treatment of this cancer. In the present work a cytotoxic screening with 64 cardenolides was performed and the most cytotoxic compound selected (CI50<100 nM) to further investigate its mechanism of action. The most cytotoxic and selective compound for cancer cell lines was glucoevatromonoside and to evaluate its mechanism of action a series of assays was carried out. Initially, this compound was able to block phase G2/M of cell cycle, which was attributed to the decrease in the expression of cyclin B1 protein, essential to the cell cycle progression. The investigation of the cytotoxic effect of this compound showed that the induced cell death was not apoptosis or necrosis mediated, and so might be through autophagy, as observed with the acridine orange marked acidic particles, a characteristic event of this type of cell death. Involvement of this compound in signaling pathways was verified through its ability to trigger alterations in the expression of AKT, MAPK and NF-?B proteins. The detected anti ATPase activity did not show correlation of the enzyme inhibition with the cytotoxic activity presented by the compounds selected in the screening. Hereby, the promising cytotoxic activity of glucoevatromonoside was investigated and confirmed its apoptosis-independent cell death induction in A549 cells. It was suggested that cell death was caused by cell cycle arrest and autophagy induction with signaling pathways involved.121 p.| il., grafs., tabs.porFlorianópolisFarmáciaPulmõesCancerTratamentoMorte CelularAvaliação dos efeitos citotóxicos de cardenolídeos em células tumoraisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINAL310536.pdfapplication/pdf4184095https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/96120/1/310536.pdf9a102ab366844857abb1c430479d323aMD51TEXT310536.pdf.txt310536.pdf.txtExtracted Texttext/plain208300https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/96120/2/310536.pdf.txt9739771b6f23f517c5e2d5dc93bc44a6MD52THUMBNAIL310536.pdf.jpg310536.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg707https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/96120/3/310536.pdf.jpg673eb773a1c9a281ec2c260b6a341261MD53123456789/961202013-05-04 06:43:57.604oai:repositorio.ufsc.br:123456789/96120Repositório de PublicaçõesPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732013-05-04T09:43:57Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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