DNA-PKcs inibe a infecção por Zika virus e potencializa a expressão de genes da resposta antiviral

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Patrício, Daniel de Oliveira
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/222056
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2021.
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spelling Universidade Federal de Santa CatarinaPatrício, Daniel de OliveiraMansur, Daniel Santos2021-04-12T18:35:33Z2021-04-12T18:35:33Z2021371425https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/222056Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2021.Durante infecções virais, as células dos vertebrados reconhecem esses patógenos e produzem um arsenal proteico, orquestrado pelos interferons do tipo I (ex: IFN-ß) e interferons do tipo III (ex: IFN-?1), os quais são responsáveis pela eficiente inibição da replicação viral. O reconhecimento dos vírus ocorre principalmente pela detecção dos seus ácidos nucleicos através de diferentes sensores de RNA e de DNA presentes no citoplasma das células hospedeiras. Durante infecções por vírus de DNA, o complexo DNA-PK, formado pelas proteínas Ku70, Ku80 e DNA-PKcs, é ativado e atua como um dos sensores de DNA, o qual é crítico para indução da expressão dos interferons do tipo I e III. DNA-PK também é capaz de se ligar em ácidos nucléicos de vírus com genoma de RNA, porém poucos estudos exploram o impacto desse complexo durante a infecção por vírus de RNA. Dessa forma, hipotetizamos que o complexo DNA-PK potencializa as respostas antivirais das células durante a infecção por Zika virus. Utilizando células da linhagem A549 como modelo in vitro de infecção e o Zika virus como modelo de vírus com genoma de RNA, foi demonstrado que as células deficientes para DNA-PKcs são mais suscetíveis à infecção. Nesse modelo, a transcrição de IFN-ß ocorre de maneira independente de DNA-PKcs. No entanto, foi demonstrado que o aumento da infecção nas células deficientes para DNA-PKcs está associado com uma notável diminuição da transcrição de IFN-?1 e de genes estimulados por interferons, os quais atuam no bloqueio da replicação viral. Além disso, foi observado que o mecanismo de ação de DNA-PKcs nesse modelo independe da translocação citoplasma-núcleo dos fatores de transcrição IRF3 e IRF1. Esses resultados revelam um mecanismo de ação alternativo do complexo DNA-PK durante a infecção por Zika virus, contribuindo para uma resposta antiviral eficiente.Abstract: In the course of virus infections, vertebrate cells recognize these pathogens and produce a protein arsenal, orchestrated by type I (e.g., IFN-ß) and type III (e.g., IFN-?1) interferons, responsible for efficient viral replication inhibition. Viruses are recognized mostly by nucleic acid detection through different RNA and DNA receptors present in the cytoplasm of host cells. During DNA virus infections, the DNA-PK complex (Ku70, Ku80, and DNA-PKcs proteins) is activated and acts as a DNA sensor, crucial for induction of type I and III interferons. DNA-PK can also bind to viral RNA genome, but few studies explore the impact of this complex during RNA virus infections. We hypothesized that DNA-PK potentializes cellular antiviral responses during Zika virus infection. Using A549 cell line as an in vitro model of infection and Zika virus as an RNA virus model, we showed that DNA-PKcs-deficient cells are more susceptible to infection. In this model, the IFN-ß transcription occurs in a DNA-PKcs independent manner. Yet, we showed the increase of infection in deficient cells is related to a notable decrease of IFN-?1 and interferon-stimulated genes transcription. It was also observed that DNA-PKcs action mechanism is independent of IRF1 and IRF3 cytoplasm-nucleus translocation. Together, these results suggest an alternative mechanism of action for the DNA-PK during Zika virus infection, assisting to an efficient antiviral response.77 p.| il., gráfs.porFarmacologiaZika virusDNA-PKcs inibe a infecção por Zika virus e potencializa a expressão de genes da resposta antiviralinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALPFMC0421-T.pdfPFMC0421-T.pdfapplication/pdf4194821https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/222056/-1/PFMC0421-T.pdff59a848f5d6a72351bf5ad176383557cMD5-1123456789/2220562021-04-12 15:35:33.214oai:repositorio.ufsc.br:123456789/222056Repositório de PublicaçõesPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732021-04-12T18:35:33Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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