Envolvimento do inflamassoma NLRP3 e do imunorreceptor CD300F no transtorno depressivo maior

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Kaufmann, Fernanda Neutzling
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/214362
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2019
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spelling Envolvimento do inflamassoma NLRP3 e do imunorreceptor CD300F no transtorno depressivo maiorBioquímicaDepressão mentalAnedoniaInflamaçãoTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2019O transtorno depressivo maior (TDM) é um transtorno heterogêneo e multifatorial, envolvendo muitos sistemas fisiológicos. Estudos têm demonstrado que o estresse crônico, considerado o principal fator de risco ambiental para o TDM, pode promover a desregulação do sistema imune levando a um aumento do perfil inflamatório em pacientes com TDM e em modelo animais de depressão. Neste sentido, o objetivo desta tese foi avaliar o envolvimento do inflamassoma NLRP3 e do imunorreceptor CD300f no TDM, duas proteínas expressas na microglia e envolvidas na exacerbação e controle da inflamação, respectivamente. Nossos resultados mostram que o estresse crônico imprevisível (ECI) aplicado em camundongos Swiss fêmeas por 21 dias induziu um comportamento depressivo e prejuízo de memória. Além disso, o ECI levou a um aumento nos níveis de noradrenalina, diminuição nos níveis de dopamina e aumento nos níveis de IL-1ß no córtex pré-frontal. O tratamento com glibenclamida (5 mg/kg, v.o.) utilizada como um inibidor do NLRP3, foi capaz de prevenir as alterações comportamentais induzidas pelo ECI, além de prevenir a diminuição de dopamina e o aumento de IL-ß no córtex pré-frontal. Além disso, a glibenclamida per se aumentou os níveis de noradrenalina no córtex pré-frontal. Para adicionar um valor translacional aos nossos achados, nós demonstramos que um polimorfismo de troca única no gene NLRP3 (rs10754558, C/G) não está diretamente associado ao diagnóstico de TDM em um estudo transversal de base populacional avaliando 615 indivíduos controles e 485 indivíduos com TDM. Contudo, o genótipo GG foi associado a níveis séricos maiores de IL-1ß em indivíduos com o genótipo GG e com o diagnóstico de TDM (avaliando uma subamostra de 161 indivíduos). A fim de avaliar o papel dos imunorreceptores CD300f no TDM, usamos camundongos C57BL/6J com depleção genética dos imunorreceptores CD300f (CD300f-/-). As análises comportamentais demonstraram que os animais fêmeas CD300f-/- com 5 meses de idade apresentam um comportamento depressivo e anedônico que é observado também aos 18 meses de idade. As fêmeas CD300f-/- com 5 meses de idade apresentaram alterações na expressão gênica das citocinas IL-6, IL1RN e IL-10 no cérebro indicando um estado neuroinflamatório moderado e, também apresentaram uma diminuição nos níveis hipocampais de noradrenalina. O tratamento agudo com bupropiona (10 mg/kg, i.p.), um inibidor da recaptação de noradrenalina/dopamina melhorou o comportamento anedônico nas fêmeas CD300f-/-. Por outro lado, o tratamento agudo com lipopolissacarídeo (LPS, 2 mg/kg i.p.) em camundongos fêmeas CD300f-/- exacerbou o comportamento anedônico quando comparado as fêmeas selvagens que também receberam LPS. Em humanos, o alelo T do polimorfismo de troca única (rs2034310 C/T) no gene dos imunorreceptores CD300f foi associado à proteção contra o TDM especialmente em mulheres em um estudo transversal de base populacional que incluiu 625 controles e 485 indivíduos com TDM. Ao todo, nossos dados em animais ampliam os mecanismos que associam o complexo inflamassoma NLRP3 e o TDM, sugerindo um possível envolvimento da neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica e, pela primeira vez, caracterizam o potencial dos imunorreceptores CD300f na regulação do humor e dos processos hedônicos. Nossos resultados em humanos reforçam a ideia de que o TDM é uma condição heterogênea na qual a identificação de potenciais marcadores genéticos associados à inflamação e respostas neuroimunes podem ser úteis não apenas como biomarcadores de diagnóstico, mas também como novos alvos para uma intervenção farmacológica em grupos específicos de pacientes.Abstract: Major depressive disorder (MDD) is a multifactorial heterogeneous disorder involving many physiological systems. Studies have shown that chronic stress, considered the main environmental risk factor for MDD, may promote the dysregulation of the immune system leading to an increase in the inflammatory profile in patients with MDD and in animal models of depression. In this sense, the aim of this thesis was to evaluate the involvement of NLRP3 and CD300f immunoreceptors in MDD, two proteins expressed in microglia and involved in exacerbation and control of inflammation, respectively. Our results show that chronic unpredictable stress (CUS) applied in female Swiss mice for 21 days induced a depressive behavior and memory impairment. In addition, CUS led to an increase in noradrenaline levels, a decrease in dopamine levels, and an increase in IL-1ß levels in the prefrontal cortex. Treatment with glibenclamide (5 mg/kg, p.o.) used as an inhibitor of NLRP3 was able to prevent behavioral changes induced by CUS in addition to preventing the decrease of dopamine and the increase of IL-ß in the prefrontal cortex. In addition, glibenclamide per se increased noradrenaline levels in prefrontal cortex. To add a translational value to our findings, we demonstrated that a single nucleotide polymorphism in the NLRP3 gene (rs10754558, C/G) was not directly associated with MDD diagnosis in a cross-sectional population-based study evaluating 615 control subjects and 485 individuals with MDD. However, the GG genotype was associated with higher serum levels of IL-1ß in individuals with the GG genotype and with the diagnosis of MDD (in a subsample of 161 individuals). In order to investigate the role of CD300f immunoreceptors in MDD, we used C57BL/6J mice with genetic depletion of the CD300f (CD300f-/-) immunoreceptors. Behavioral analysis showed that 5 months old female CD300f-/- mice presented depressive and anhedonic behavior that is also observed at 18 months of age. The 5-month-old CD300f-/- females presented alterations in the gene expression of IL-6, IL1RN and IL-10 cytokines in the brain indicating a moderate neuroinflammatory status and presented decreased hippocampal noradrenaline levels. Acute treatment with bupropion (10 mg/kg, i.p.), a noradrenaline/dopamine reuptake inhibitor improved the anhedonic behavior in CD300f-/- females. On the other hand, acute treatment with lipopolysaccharide (LPS, 2 mg/kg i.p.) in female CD300f -/- mice exacerbated anhedonic-like behavior when compared to wild-type females who also received LPS. In humans, the T allele from the single nucleotide polymorphism on CD300f immunoreceptors (rs2034310 C/T) was associated with protection against MDD especially in women in a cross-sectional population-based study that included 625 controls and 485 subjects with MDD. Overall, our studies in rodents amplify the mechanisms that associate the NLRP3 inflammatory complex to MDD, suggesting a possible involvement of noradrenergic and dopaminergic neurotransmission, and for the first time characterize the potential of CD300f immunoreceptors in the regulation of mood and hedonic processes. Our results in humans reinforce the idea that MDD is a heterogeneous condition in which the identification of potential genetic markers associated with inflammation and neuroimmune responses may be useful not only as diagnostic biomarkers but also as new targets for pharmacological intervention in specific groups of patients.Kaster, Manuella PintoPeluffo, HugoUniversidade Federal de Santa CatarinaKaufmann, Fernanda Neutzling2020-10-21T21:04:24Z2020-10-21T21:04:24Z2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis172 p.| il., gráfs., tabs.application/pdf361803https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/214362porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-10-21T21:04:24Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/214362Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732020-10-21T21:04:24Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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