Participação da mTOR na potencialização do efeito tipo-antidepressivo da cetamina pela guanosina no teste da alimentação suprimida pela novidade

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Camargo, Anderson
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/215586
Resumo: Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2019.
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spelling Participação da mTOR na potencialização do efeito tipo-antidepressivo da cetamina pela guanosina no teste da alimentação suprimida pela novidadeNeurociênciasKetaminaDepressão mentalGuanosinaDissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2019.A depressão é um transtorno de humor incapacitante altamente prevalente e uma causa comum de mortalidade. Apesar da alta prevalência no mundo, as bases neurobiológicas desta condição clínica ainda não estão totalmente compreendidas. O potencial da cetamina para o tratamento da depressão refratária tem sido considerado uma das descobertas mais importantes nos últimos anos, no entanto seu o uso repetido é limitado devido aos efeitos adversos. Desta forma, a busca por estratégias que possam atenuar os efeitos adversos da cetamina tornam-se necessárias. De fato, abordagens emergentes como as estratégias de potencialização foram postuladas para este propósito. Portanto, no presente trabalho buscou-se potencializar o efeito da cetamina pela guanosina no teste da alimentação suprimida por novidade, um paradigma comportamental capaz de detectar comportamentos relacionados à depressão/ansiedade. Neste trabalho, observou-se que a administração aguda com guanosina (0,05 mg/kg, p.o.), similar à cetamina (1 mg/kg, i.p), produziu um rápido efeito em animais submetidos ao teste da alimentação suprimida pela novidade. Além disso, a coadministração com doses sub-efetivas de guanosina (0,01 mg/kg, p.o.) e cetamina (0,1 mg/kg, i.p.) foi efetiva em animais submetidos ao teste da alimentação suprimida pela novidade, o que sugere uma potencialização do efeito da cetamina pela guanosina. Subsequentemente, decidiu-se investigar o mecanismo de ação intracelular subjacente a este efeito. Os resultados sugerem que a potencialização da resposta da cetamina pela guanosina provavelmente envolve a via da mTOR, visto que a administração da rapamicina (0,2 nmol/sítio, i.c.v., um inibidor seletivo da mTOR) aboliu completamente este efeito. Além disso, esta resposta comportamental de potencialização está associada com um incremento da fosforilação da mTOR (Ser2448) no hipocampo de camundongos submetidos ao teste da alimentação suprimida pela novidade, o que por sua vez reforça o papel da via de sinalização intracelular mediada pela mTOR na potencialização do efeito da cetamina pela guanosina. No entanto, não foram observadas alterações no imunoconteúdo de p70S6K, PSD-95, GluA1 e sinapsina (proteínas sinápticas alvo da mTOR) no hipocampo de camundongos. Em conjunto, os dados desta pesquisa fornecem evidências de que a guanosina é capaz de potencializar o efeito da cetamina, e esta estratégia pode ser útil para o tratamento da depressão e da ansiedade.<br>Abstract : Depression is a disabling mood disorder with high prevalence and a common cause of mortality. Despite the high prevalence in the worldwide, the neurobiological bases of this medical condition remain incompletely understood. The ketamine?s potential for the treatment of refractory depression has been considered one the most important discoveries in the last years, however, repeated use of ketamine is limited due to its side/adverse effects. Therefore, the search for effective augmentation strategies that may reduce ketamine doses is welcome. Indeed, emerging approaches as the augmentation strategies have been postulated for this purpose. Thus, this study sought to augment the effect of ketamine by guanosine in the novelty-suppressed feeding test, a behavioral paradigm able to detect depression/anxiety-related behavior. Acute administration of guanosine (0.05 mg/kg, p.o.), similar to ketamine (1 mg/kg, i.p.), produced a rapid behavioral response in mice submitted to novelty-suppressed feeding test. Moreover, the coadministration of sub-effective doses of guanosine (0.01 mg/kg, p.o.) and ketamine (0.1 mg/kg, i.p.) was effective in mice submitted to novelty-suppressed feeding test, which suggests an augmented effect. Subsequently, the intracellular mechanism underpinning the augmentation effect of ketamine by guanosine was investigated. Our results suggest that augmentation response of ketamine by guanosine in the novelty-suppressed feeding test probably involves the activation of mTOR signaling since the treatment with rapamycin (0, 2 nmol/site, i.c.v., a selective mTOR inhibitor) completely abolished this effect. This augmentation strategy also increased mTOR phosphorylation (Ser2448) in the hippocampus of mice subjected to the novelty-suppressed feeding test, reinforcing the role of mTOR in this augmentation response. However, no changes in the p70S6K, PSD-95, GluA1, and synapsin immunocontents (target synaptic proteins of mTOR) were found in the hippocampus of ketamine plus guanosine-treated mice. Overall, results provide evidence that guanosine is able to augment the effect of ketamine in the NSF test via mTOR activation, a finding that might have therapeutic implications for the management of depression/anxiety.Rodrigues, Ana Lúcia SeveroUniversidade Federal de Santa CatarinaCamargo, Anderson2020-10-21T21:18:14Z2020-10-21T21:18:14Z2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis92 p.| il., gráfs.application/pdf362242https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/215586porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-10-21T21:18:14Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/215586Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732020-10-21T21:18:14Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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