Efeito da glibenclamida sobre a neuroinflamação e alterações comportamentais induzidas pelo estresse crônico imprevisível em camundongos fêmea

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Rosado, Axel Fogaça
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/203304
Resumo: TCC(graduação) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Biologia.
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spelling Universidade Federal de Santa CatarinaRosado, Axel FogaçaKaster, Manuella PintoKaufmann, Fernanda Neutzling2019-12-26T11:25:37Z2019-12-26T11:25:37Z2019-12-13https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/203304TCC(graduação) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Biologia.O transtorno depressivo maior (TDM) é uma condição psiquiátrica recorrente e debilitante, com uma maior prevalência em mulheres do que em homens. Estudos demonstram que o estresse crônico, considerado o principal fator de risco ambiental para o TDM, pode promover alterações neuroquímicas e imunológicas, desencadeando um aumento no perfil inflamatório em pacientes com TDM e em modelos animais de depressão. Neste contexto, o controle de respostas inflamatórias no sistema nervoso central (SNC) pode representar um importante mecanismo associado aos efeitos do estresse e vulnerabilidade ao TDM. O inflamassoma NLRP3 é um complexo proteico citosólico responsável por maturar as citocinas pró-inflamatórias interleucina (IL)-1β e IL-18 em suas formas ativas, que são posteriormente secretadas. Em pacientes com TDM, estudos têm demonstrado aumento na expressão de NLRP3 em células imunes periféricas. Além disso, modelos em roedores sugerem que o estresse é capaz de ativar a via do inflamassoma NLRP3 em áreas encefálicas que regulam o humor, como o hipocampo e o córtex pré-frontal. Nosso objetivo foi avaliar o papel da via do inflamassoma NLRP3 na regulação do humor e seu potencial como alvo terapêutico em situações de estresse crônico e depressão. Para tal, camundongos Swiss fêmeas (45 dias de idade) foram submetidos ao protocolo de estresse crônico imprevisível (ECI) por 21 dias, para induzir um comportamento tipo-depressivo. Os animais foram tratados durante todo o protocolo de ECI com glibenclamida (5 mg/kg, p.o.), um inibidor de canais de potássio Sur1-Kir6.2 e Sur1-Trpm4 que reduz a ativação do inflamassoma NLRP3. O ECI induziu um comportamento tipo-depressivo, avaliado pelo teste de suspensão pela cauda e teste do nado forçado, e também um prejuízo na memória espacial de curto prazo, avaliada através do teste de reconhecimento de objeto. Além disso, no córtex pré-frontal, o ECI induziu um aumento nos receptores de glicocorticoides, mensurados por Western Blot, juntamente com um aumento nos níveis de IL-1β, avaliados por ELISA. Do ponto de vista comportamental, o tratamento com glibenclamida foi capaz de prevenir o comportamento tipo-depressivo e o prejuízo de memória induzido pelo ECI. Do ponto de vista neuroquímico, a glibenclamida reverteu o aumento de IL-1β, e reverteu parcialmente o aumento nos níveis dos receptores de glicocorticoides no córtex pré-frontal induzido pelo ECI. Não observamos alterações nos níveis da proteína microglial Iba-1, ou das proteínas NLRP3 e pró-caspase-1 no córtex pré-frontal nos grupos submetidos ao ECI e/ou tratados com glibenclamida. Além disso, os níveis de Iba-1, das proteínas da via do inflamassoma NLRP3 (NLRP3, pró-caspase-1, IL-1β) ou dos receptores de glicocorticoides não foram alterados no hipocampo após o ECI e/ou tratamento com glibenclamida. Assim, este estudo sugere que o tratamento crônico com glibenclamida previne o comportamento tipo-depressivo e déficit de memória induzido pelo estresse crônico em fêmeas. O efeito farmacológico parece ser mediado, em parte, pela normalização dos níveis dos receptores de glicocorticoides e de IL-1β no córtex pré-frontal. Contudo, o papel da via do inflamassoma NLRP3 ou de outras vias que regulam a neuroinflamação ainda precisa ser melhor elucidado.Major depressive disorder (MDD) is a recurrent and debilitating psychiatric disorder with a higher prevalence in women. Studies have shown that chronic stress, considered the leading environmental risk factor for MDD, may promote neurochemical alterations and immune system dysregulation, driving an inflammatory profile both in patients with MDD and in animal models of depression. In this sense, the control of inflammatory responses in the central nervous system might represent an important mechanism associated with stress effects and MDD vulnerability. The NLRP3 inflammasome is a cytosolic protein complex responsible for maturating the pro-inflammatory cytokines interleukin (IL)-1β and IL-18 into their active and secreted forms. Increased NLRP3 mRNA expression and protein levels have been demonstrated in different brain areas of mice submitted to animal models of depression and in peripheral immune cells of patients with MDD. Our aim was to investigate the role of the NLRP3 inflammasome pathway in mood regulation and its potential as a therapeutic target against chronic stress and depression. To this end, female Swiss mice (45 days old) were submitted to the chronic unpredictable stress protocol (CUS) for 21 days, to induce depressive-like behavior. The animals were treated with glibenclamide, a Sur1-Kir6.2, Sur1-Trpm4 potassium channel inhibitor, which also decrease NLRP3 inflammasome activation. The CUS caused a depressive-like behavior in the tail suspension test and forced swimming test, as well as an impairment in spatial short-term memory assessed by the object recognition test. Moreover, CUS increased the levels of glucocorticoid receptors (measured by Western Blot) and the levels of IL-1β (measured by ELISA) in the prefrontal cortex. The behavioral analysis showed that treatment with glibenclamide (5 mg/kg, p.o., for 21 days) was able to prevent depressive-like behavior and CUS-induced memory changes. From a neurochemical perspective, glibenclamide prevented the increase in IL-1β, and partially prevented the increase in glucocorticoid receptor levels in the prefrontal cortex induced by CUS. We did not observe changes in NLRP3 or pro-caspase-1 levels in the prefrontal cortex after CUS and/or glibenclamide treatment. Additionally, NLRP3-related proteins (NLRP3, pro-caspase-1, IL-1β) and glucocorticoid receptors were not altered in the hippocampus of mice following CUS and/or treatment with glibenclamide. Thus, this study suggests that chronic treatment with glibenclamide prevents depressive-like behavior and memory deficits induced by chronic stress in female mice. The pharmacological effect might be mediated, in part, by the normalization of glucocorticoid receptors and IL-1β levels in the prefrontal cortex. However, the role of the NLRP3 inflammasome pathway or other pathways that regulate neuroinflammation still needs further clarification.54 f.Florianópolis, SC.estressecomportamentoNLRP3inflamaçãoEfeito da glibenclamida sobre a neuroinflamação e alterações comportamentais induzidas pelo estresse crônico imprevisível em camundongos fêmeainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/bachelorThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81383https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/203304/2/license.txt11ee89cd31d893362820eab7c4d46734MD52ORIGINALTCC.pdfTCC.pdfTCCapplication/pdf1698496https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/203304/1/TCC.pdfdec952a39d424b01239596a2b17cfaceMD51123456789/2033042019-12-26 08:25:43.537oai:repositorio.ufsc.br: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ório de PublicaçõesPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732019-12-26T11:25:43Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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