Avaliação do efeito tipo-antidepressivo da agmatina em um modelo animal de depressão

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Neis, Vivian Binder
Data de Publicação: 2013
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/107058
Resumo: Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013
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spelling Avaliação do efeito tipo-antidepressivo da agmatina em um modelo animal de depressãoNeurociênciasAgmatinaAntidepressivosReceptores de N-Metil-D-AspartatoFator de necrose de tumorDissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013A agmatina é uma amina catiônica endógena cuja ação antidepressiva é reportada em diversos estudos nos últimos anos. O presente estudo investigou o efeito do tratamento agudo com agmatina no teste da suspensão pela cauda (TSC) em camundongos, um modelo animal preditivo, amplamente utilizado na investigação de novos compostos com ação antidepressiva. O tratamento oral com agmatina em baixas doses (0,001, 0,01, 0,1 e 1 mg/kg) reduziu o tempo de imobilidade dos animais no TSC confirmando seu efeito tipo-antidepressivo neste teste. Além disso, considerando a estreita relação entre inflamação e depressão, e a necessidade de investigar o potencial antidepressivo dessa amina em modelos animais de depressão, foi investigado o efeito da agmatina em um modelo que induz um comportamento tipo-depressivo nos animais após administração do fator de necrose tumoral (TNF-a). A administração intracerebroventricular (i.c.v.) de TNF-a (0,001 fg/sítio) promoveu um aumento no tempo de imobilidade dos animais no TSC, caracterizando um comportamento tipo-depressivo, que foi prevenido pelo tratamento com agmatina (0,0001, 0,1 e 1 mg/kg). Adicionalmente, foi avaliado o envolvimento dos sistemas monoaminérgicos, glutamatérgico e da via L-arginina-óxido nítrico no efeito antidepressivo da agmatina no modelo de comportamento tipo-depressivo induzido por TNF-a no TSC. Em animais que não receberam TNF-a, foi observado que a administração de agmatina em uma dose sub-ativa (0,0001 mg/kg) combinada com doses sub-ativas de fluoxetina (5 mg/kg, p.o., inibidor seletivo da recaptação de serotonina), imipramina (0,1 mg/kg, p.o., inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina/antidepressivo tricíclico), bupropiona (1 mg/kg, p.o, inibidor da recaptação de dopamina, com atividade na recaptação de noradrenalina), MK-801 (0,001 mg/kg, p.o., antagonista não competitivo de receptores NMDA) ou 7-nitroindazol (7-NI) (25 mg/kg, i.p., inibidor da enzima óxido nítrico sintase neuronal), foi capaz de produzir um efeito tipoantidepressivo sinérgico. Todas essas administrações, inclusive o prétratamento com agmatina, antidepressivos, MK-801 e 7-NI isoladamente em suas doses sub-ativas, foram capazes de prevenir o aumento do tempo de imobilidade dos animais induzido pela administração de TNFa. Nenhuma alteração locomotora dos animais foi verificada no teste do campo aberto. Considerando a relação bem estabelecida entre as citocinas pró-inflamatórias e apoptose, além do potencial anti-apoptótico da agmatina e dos antidepressivos convencionais, foi investigado o envolvimento de vias de sinalização que regulam neuroplasticidade e sobrevivência celular: proteína anti-apoptótica Bcl-2, proteína próapoptótica Bax e glicogênio sintase cinase 3ß (GSK-3ß) sobre o efeito antidepressivo da agmatina no modelo do TNF-a. Nenhuma alteração significativa na expressão das proteínas Bax e Bcl-2 e fosforilação de GSK-3ß (Ser9) foram observadas por western blot. Nosso conjunto de resultados demonstrou que o efeito antidepressivo da agmatina parece ser mediado, pelo menos em parte, por uma interação com os sistemas serotonérgico, noradrenérgico, dopaminérgico, pelo antagonismo de receptores NMDA e inibição da síntese de óxido nítrico, indicando que esta amina catiônica pode se constituir em uma nova alternativa terapêutica para o tratamento da depressão associada à inflamação.Abstract: Agmatine is an endogenous cationic amine that has been shown to exert antidepressant-like effect. The present study investigated the effect of acute treatment with agmatine in tail suspension test (TST) in mice, a predictive animal model, widely used in research for new compounds with antidepressant action. Oral treatment with agmatine at low doses (0.001, 0.01, 0.1 and 1 mg/kg) reduced the immobility time in the TST confirming its antidepressant-like effect in this test. Furthermore, given the close relationship between inflammation and depression, and the need to investigate the antidepressant potential of this amine in animal models of depression, we investigated the effect of agmatine in a model that induces a depressive-like behavior in animals after administration of factor tumor necrosis factor (TNF-a). Acute administration of TNF-a (0.001 fg/site, i.c.v.) increased immobility time in TST, indicative of a depressive-like behavior, and the treatment with agmatine (0.0001, 0.1 and 1 mg/kg) was able to prevent this effect. Additionally, we examined the involvement of monoaminergic systems, NMDA receptors and Larginine-nitric oxide pathway in the antidepressant-like effect of agmatine in the model of depression induced by TNF-a in the TST. In control mice (not received TNF-a) administration of sub-effective doses of agmatine (0.0001 mg/kg) combined with sub-effective doses of fluoxetine (5 mg/kg, p.o., a selective serotonin reuptake inhibitor), imipramine (0.1 mg/kg, p.o., tricyclic antidepressant), bupropion (1 mg/kg, p.o., dopamine reuptake inhibitor with subtle activity on noradrenergic reuptake), MK-801 (0.001 mg/kg, p.o.noncompetitive antagonist of NMDA receptors) or 7-nitroindazole (7-NI) (25 mg/kg, i.p.inhibitor of neuronal NOS), produced a synergistic antidepressantlike effect in the TST. All these administrations and also agmatine, antidepressants, MK-801 and 7-NI administered alone at a sub-effective dose were able to prevent the increased immobility time induced by TNF-a. These effects were not accompanied by alterations in mice locomotor activity. Moreover, given the well-established relationship between pro-inflammatory cytokines and apoptosis, beyond the antiapoptotic potential of agmatine and conventional antidepressants, we investigated the involvement of signaling pathways that regulate neuroplasticity and cellular survival: anti-apoptotic protein Bcl2 protein, pro-apoptotic Bax and glycogen synthase kinase 3ß (GSK-3ß) phosphorylation (Ser9) on the antidepressant effect of agmatine in TNF-a induced animal model. No significant changes in protein expression of Bax and Bcl-2 and in phosphorylation of GSK-3ß (Ser9) were observed by Western blot. Our set of results showed that the acute effect of agmatine on the TNF-a induced animal model of depression appears to be mediated, at least in part by an interaction with monoaminergic systems and by the inhibition of NMDA receptors and nitric oxide synthesis, indicating that this cationic amine may constitute a new therapeutic alternative for the treatment of depression associated with inflammation.Rodrigues, Ana Lúcia SeveroUniversidade Federal de Santa CatarinaNeis, Vivian Binder2013-12-05T23:05:50Z2013-12-05T23:05:50Z2013info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis114 p.| il., grafs., tabs.application/pdf318432https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/107058porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2014-01-19T02:08:51Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/107058Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732014-01-19T02:08:51Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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