Efeitos da inibição da fosfodiesterase-4 sobre parâmetros cardiovasculares e inflamatórios durante a sepse

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Alves, Gustavo Ferreira
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/215030
Resumo: Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2019.
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spelling Efeitos da inibição da fosfodiesterase-4 sobre parâmetros cardiovasculares e inflamatórios durante a sepseFarmacologiaSepseDissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2019.Sepse é um grande problema de saúde pública em todo o mundo. Atualmente sepse é definida como ?disfunção de órgãos potencialmente fatal causada por uma resposta desregulada do hospedeiro frente a uma infecção?. Inicialmente, pacientes com sepse desencadeiam uma resposta inflamatória, a qual rapidamente torna-se não controlada, provocando o desequilíbrio homeostático dos sistemas cardiovascular, metabólico, neurológico, dentre outros. A terapia destinada aos pacientes com sepse ainda consiste em abordagens de suporte básicas preconizadas pelos hospitais, sem haver um tratamento específico para esta condição clínica. Assim, a melhor compreensão da fisiopatologia da sepse é o passo inicial para promoção de terapias mais específicas e promissoras. Sendo assim, evidências têm demonstrado que a sepse leva a um prejuízo generalizado nas vias de sinalização da adenosina 3?-5?- monofosfato cíclico (cAMP), a qual em condições normais está envolvida na estabilização da barreira endotelial, contratilidade cardíaca e atividade anti-inflamatória. Portanto, aumentar os níveis de cAMP que estão reduzidos durante a sepse pode ser uma alternativa para retomar a homeostase desta via. Desta forma, utilizamos neste estudo o Roflumilaste (RFM) na dose de 0,3 mg/kg, um inibidor seletivo da enzima fosfodiesterase-4 (PDE-4), a qual é responsável pela degradação de cAMP. Foram utilizados ratos machos e a sepse foi induzida através do modelo CLP (do inglês, Cecal Ligation and Puncture). O tratamento foi administrado 6 h após a indução da sepse e os parâmetros foram avaliados 24 h após os procedimentos cirúrgicos. A sepse ocasionou hipotensão, taquicardia, redução do fluxo sanguíneo renal (FSR), hiporreatividade a vasoconstritores, alterações hematológicas, metabólicas, inflamatórias, aumentou os níveis de nitrato+ nitrito (NOx), além de aumentar a permeabilidade vascular e os níveis de marcadores bioquímicos de dano tecidual. O tratamento com RFM melhorou a perfusão tecidual, indicada pela restauração do FSR, dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e do lactato sérico, também, melhorou a resposta renal para angiotensina II e fenilefrina in vivo e reduziu os níveis de NOx durante a sepse. Portanto, a inibição da PDE-4 através do RFM demonstrou ser um tratamento promissor na sepse, pois reestabeleceu a homeostase de diferentes sistemas que estão prejudicados durante o quadro clínico, podendo ser uma alternativa de tratamento coadjuvante na sepse, servindo de suporte para as terapias convencionais.<br>Abstract : Sepsis is a major public health problem worldwide, with high mortality rates. Nowadays sepsis is defined as ?potentially fatal organ dysfunction caused by a dysregulated host response to an infection?. Initially, septic pacients develop an inflammatory response, which quickly becomes uncontrolled, causing the homeostatic imbalance of the cardiovascular, metabolic and neurological systems, among others. Treatment for septic patients still consists of basic support approaches recommended by hospitals, without a specific treatment for this clinical condition. Thus, the better comprehension of the physiopathology of sepsis is an urgent need to increase the therapeutic options in the treatment. Therefore, several evidences have shown that sepsis leads to a generalized impairment in 3?-5?-cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signaling pathways, which is involved in the stabilization of the endothelial barrier, cardiac contractility, anti-inflammatory activity, among others. Thus, increasing cAMP levels during sepsis may be an alternative to recover the homeostasis of this pathway, reducing the complications caused by sepsis. We used in this study Roflumilast (RFM) at a dose of 0.3 mg/kg, a selective inhibitor of the enzyme phosphodiesterase-4 (PDE-4), which is responsible for the degradation of cAMP. Male rats were submitted to cecal ligation and puncture (CLP), an experimental model of sepsis. Treatment was given 6 h after induction of sepsis and parameters were evaluated 24 h after surgical procedures. Experimental sepsis caused hypothension, tachycardia, reduced renal blood flow (RBF), hyporeactivity to vasoconstrictors, hematological, metabolic and inflammatory changes, increased levels of nitrate + nitrite (NOx) and, increased vascular permeability and biochemical markers of tissue damage. RFM treatment improved tissue perfusion, indicated by restoration of RBF, alanine aminotransferase (ALT) and serum lactate levels, also improved renal response to angiotensin II and phenylephrine in vivo and reduced NOx levels during sepsis. Therefore, PDE-4 inhibition with RFM has been shown to be a promising treatment in sepsis, since it has reestablished the homeostasis of different systems that are impaired during the sepsis, and it could be an alternative of adjuvant treatment of this disease, providing addional support for conventional therapies.Fernandes, DanielUniversidade Federal de Santa CatarinaAlves, Gustavo Ferreira2020-10-21T21:12:26Z2020-10-21T21:12:26Z2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis124 p.| il., gráfs.application/pdf362405https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/215030porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-10-21T21:12:27Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/215030Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732020-10-21T21:12:27Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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