Envolvimento da cinase de receptor acoplado à proteína G2 (GRK2) e do receptor a1 adrenérgico renal na sepse: um mecanismo para falência renal?

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Rosales, Thiele Osvaldt
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/180254
Resumo: Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017.
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spelling Envolvimento da cinase de receptor acoplado à proteína G2 (GRK2) e do receptor a1 adrenérgico renal na sepse: um mecanismo para falência renal?FarmacologiaRinsDoençasSepseReceptores AdrenérgicosÓxido nítricoDissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017.Sepse é uma condição médica grave causada por uma ativação exacerbada do sistema imune em resposta à infecção. A sepse é uma das principais causas de mortalidade e representa um grande desafio em unidades de terapia intensiva (UTIs). Sabe-se que a fisiopatologia da sepse é caracterizada por hipotensão, vasodilatação, diminuição da resistência vascular, hiporreatividade a agentes vasoconstritores e que o NO é um importante mediador na disfunção cardiovascular. Em contraste, a vasculatura renal é marcada por vasoconstrição durante a sepse. Cinases de receptores acoplados a proteína G (GRKs) fosforilam diversos receptores acoplados à proteína G (GPCRs), incluindo os receptores adrenérgicos, resultando na internalização destes. Dados prévios do laboratório demonstraram que a hiporreatividade às catecolaminas está associada com uma diminuição na densidade de receptores a e ß na aorta e no coração, respectivamente, bem como à um aumento nos níveis de GRK2 e que o NO contribui para o aumento desta cinase na sepse. Considerando a oposição da vasculatura renal com a circulação sistêmica o objetivo deste trabalho foi avaliar a modulação da GRK2 e investigar se há participação do NO (em termos de expressão de NOS-2) nessa regulação no rim de camundongos submetidos a sepse pelo modelo de CLP. Nossos resultados mostram que a sepse diminui substancialmente os níveis de GRK2 e aumenta a densidade de receptores a1 adrenérgicos no tecido renal. Além disso, ocorreu aumento da expressão de NOS-2 renal. A inibição da NOS-2 com aminoguanidina evitou a queda do conteúdo de GRK2, enquanto o tratamento com doador NO reduziu substancialmente a GRK2 renal em animais com sepse. Os achados sugerem que a falência renal na sepse abrange um mecanismo com regulação negativa de GRK2 renal com consequente aumento na densidade de receptores a1 adrenérgicos e que o NO parece estar envolvido nessa disfunção.<br>Abstract : Sepsis is a serious medical condition caused by an overwhelming immune response to infection. Sepsis is a major challenge in the intensive care unit, where it?s one of the leading causes of death. Pathophysiology of sepsis is characterized by hypotension, vasodilatation, decrease systemic vascular resistance, impaired vascular reactivity to vasoconstrictors, being nitric oxide (NO) a prominent player in all these findings. In contrast, a renal vasculature is marked by vasoconstriction during sepsis. G protein-coupled receptor kinases (GRKs) phosphorylate several G protein-coupled receptors (GPCRs), including the adrenergic receptors, which results in their labeling for internalization. Previous data of our laboratory show that sepsis activates GRK in the aorta and heart, leading to the decrease in alpha-1 and beta adrenergic receptor density. Considering the opposite vascular status between the kidney and the systemic circulation during sepsis the present study aimed to evaluate the expression of G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2), and the putative role of NO (in terms of NOS-2 expression) in renal tissue in sepsis induced by CLP model in mice. Our results show that sepsis decreases GRK2 levels and increases a1 adrenergic receptors density contributing to a renal vasoconstrictor response. Sepsis induced increased NOS-2 expression in renal tissue. Inhibition of NOS-2 with aminoguanidine prevented a decrease in GRK2 level, whereas treatment with NO donor substantially reduce renal GRK2 in septic animals. The findings suggest that renal failure in sepsis includes a mechanism of negative regulation of GRK2 in kidney with consequent increase of a1 adrenergic receptors density and that NO appears to be involved in this dysfunction.Assreuy, JamilHorewicz, Verônica VargasUniversidade Federal de Santa CatarinaRosales, Thiele Osvaldt2017-10-17T03:26:16Z2017-10-17T03:26:16Z2017info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis110 p.| il., gráfs.application/pdf347916https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/180254porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-10-17T03:26:16Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/180254Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732017-10-17T03:26:16Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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