Participação das endotelinas na hiperalgesia mecânica associada à neuropatia periférica induzida por citoplasma em camundongos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Guginski, Giselle
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/214296
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2019.
id UFSC_fa16fe8fed9791f0d17e24f99bb4a726
oai_identifier_str oai:repositorio.ufsc.br:123456789/214296
network_acronym_str UFSC
network_name_str Repositório Institucional da UFSC
repository_id_str 2373
spelling Participação das endotelinas na hiperalgesia mecânica associada à neuropatia periférica induzida por citoplasma em camundongosFarmacologiaQuimioterapiaNeuralgiaEndotelinasNeuropatiaTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2019.Desde 1970, a cisplatina é um quimioterápico muito utilizado para o tratamento de diversos tipos de tumores sólidos. No entanto, um dos efeitos colaterais mais limitantes deste fármaco é o aparecimento de neuropatias periféricas, que acometem cerca de metade dos pacientes submetidos a tratamento com ele. A patofisiologia deste tipo de dor causada por cisplatina ainda é bem pouco conhecida e de difícil manejo clínico. Por outro lado, alguns trabalhos demonstram o envolvimento do sistema das endotelinas em diversos tipos de neuropatia, mas sua participação na mediação de neuropatias associadas à quimioterapia ainda é desconhecida. O presente estudo teve como objetivo maior verificar se as endotelinas estão implicadas na manutenção da neuropatia induzida por cisplatina em camundongos. Verificou-se que injeções semanais de Cisplatina, na dose de 3 mg/kg (i.p.) por 4 semanas, causavam hiperalgesia mecânica de longa duração tanto na pata posterior quanto na face dos animais tratados. A resposta hiperalgésica mecânica dos animais tratados com cisplatina não foi modificada pelo tratamento neonatal com capsaicina. Drogas de referência para controle de dor e inflamação, tais como morfina, dexametasona, indometacina e celecoxibe reverteram parcialmente a hiperalgesia mecânica na pata e na face dos animais na primeira e na segunda semana após o início do tratamento com cisplatina, mas não foram efetivos na quarta semana. A gabapentina, um dos fármacos de referência para controle de dores neuropáticas, foi efetivo em reverter a hiperalgesia em ambas as regiões e em todos os períodos avaliados. O tratamento com antagonistas peptídicos seletivos para receptores ET A (BQ-123) e ET B (BQ-788) foram efetivos em reverter a hiperalgesia mecânica da face em todos os períodos avaliados, mas o mesmo não aconteceu na pata posterior, cuja hiperalgesia só foi reduzida por estes fármacos na primeira semana após o início do tratamento com cisplatina. Ensaios de RT-PCR quantitativo detectaram aumentos significativos de RNAm para receptores ET A e ET B no gânglio trigeminal dos camundongos após 2 e 4 semanas de tratamento com o quimioterápico. Também foram observados aumentos na expressão protéica de receptores ET B (mas não ET A ) em imunoensaios de Western Blot no gânglio trigeminal, bem como de ambos os receptores em ensaios de imunofluorescência com gânglios de raízes dorsais lombares obtidos de animais após 2 e 4 semanas de tratamento com cisplatina. Este conjunto de resultados implica o sistema das endotelinas na manifestação da hiperalgesia mecânica associada à neuropatia promovida pelo tratamento prolongado com cisplatina em camundongos. O sistema das endotelinas pode vir a constituir um alvo atrativo para manejo terapêutico da neuropatia causada por este quimioterápico.Abstract: Since 1970, cisplatin has been widely used as a chemotherapeutic drug to treat various types of solid tumors. One of the most limiting side effects of this drug is the occurrence of peripheral neuropathy, which affects about half of the patients and is poorly responsive to currently available analgesics. Currently, the pathophysiology of cisplatin-induced neuropathic pain is still incompletely understood, which hampers its effective clinical management. On the other hand, some studies have implicated the endothelin system in various types of neuropathy, but evidence for the participation of endothelins in mediating chemotherapy-associated neuropathies is lacking. Thus, the present study aimed to examine if endothelins are implicated in the maintenance of cisplatin- induced neuropathy in mice. It was found that weekly injections of cisplatin (3 mg/kg per week, i.p.) for 4 weeks caused long-lasting mechanical hyperalgesia in both the hind paw and forehead. Neonatal capsaicin treatment failed to modify the development of mechanical hyperalgesia in response to cisplatin. Acute treatment with the reference analgesic and/or anti-inflammatory drugs morphine, indomethacin, celecoxib and dexamethasone transiently and partially reversed paw and forehead mechanical hyperalgesia when injected at 1 or 2 weeks after initiating cisplatin treatment, but were effective at 4 weeks. In contrast, gabapentin, a reference drug to control neuropathic pain, was effective in reversing hyperalgesia in both regions in all 3 examined periods. Treatment with peptidergic antagonists selective for ET A (BQ-123) and ET B (BQ-788) receptors effectively reversed mechanical hyperalgesia in the forehead at 1, 2 or 4 weeks after starting cisplatin treatment, but hind paw hyperalgesia was only attenuated by these drugs after the first week. Quantitative RT-PCR assays detected significant increases in mRNA for ET A and ET B receptors in trigeminal ganglia collected at 2 and 4 weeks of cisplatin treatment. At 2 and 4 weeks of treatment with cisplatin, an increase in ET B (but not ET A ) receptor protein expression was observed in trigeminal ganglia by Western blot immunoassay of the trigeminal ganglion, as well as of both receptors in lumbar dorsal root ganglia by immunofluorescence assays. Altogether, the results obtained show that prolonged treatment of mice with cisplatin activates the endothelin system to sustain neuropathic mechanical hyperalgesia of the forehead, but not of the hind paw, where endothelins seem to be involved only during the initial, non- neuropathic, sensory changes. The endothelin system could be an attractive target for therapeutic management of chemotherapy-induced craniofacial neuropathy.Rae, Giles AlexanderUniversidade Federal de Santa CatarinaGuginski, Giselle2020-10-21T21:03:40Z2020-10-21T21:03:40Z2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis77 p.| il., gráfs.application/pdf368815https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/214296porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-10-21T21:03:40Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/214296Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732020-10-21T21:03:40Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
dc.title.none.fl_str_mv Participação das endotelinas na hiperalgesia mecânica associada à neuropatia periférica induzida por citoplasma em camundongos
title Participação das endotelinas na hiperalgesia mecânica associada à neuropatia periférica induzida por citoplasma em camundongos
spellingShingle Participação das endotelinas na hiperalgesia mecânica associada à neuropatia periférica induzida por citoplasma em camundongos
Guginski, Giselle
Farmacologia
Quimioterapia
Neuralgia
Endotelinas
Neuropatia
title_short Participação das endotelinas na hiperalgesia mecânica associada à neuropatia periférica induzida por citoplasma em camundongos
title_full Participação das endotelinas na hiperalgesia mecânica associada à neuropatia periférica induzida por citoplasma em camundongos
title_fullStr Participação das endotelinas na hiperalgesia mecânica associada à neuropatia periférica induzida por citoplasma em camundongos
title_full_unstemmed Participação das endotelinas na hiperalgesia mecânica associada à neuropatia periférica induzida por citoplasma em camundongos
title_sort Participação das endotelinas na hiperalgesia mecânica associada à neuropatia periférica induzida por citoplasma em camundongos
author Guginski, Giselle
author_facet Guginski, Giselle
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Rae, Giles Alexander
Universidade Federal de Santa Catarina
dc.contributor.author.fl_str_mv Guginski, Giselle
dc.subject.por.fl_str_mv Farmacologia
Quimioterapia
Neuralgia
Endotelinas
Neuropatia
topic Farmacologia
Quimioterapia
Neuralgia
Endotelinas
Neuropatia
description Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2019.
publishDate 2019
dc.date.none.fl_str_mv 2019
2020-10-21T21:03:40Z
2020-10-21T21:03:40Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv 368815
https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/214296
identifier_str_mv 368815
url https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/214296
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 77 p.| il., gráfs.
application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UFSC
instname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
instacron:UFSC
instname_str Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
instacron_str UFSC
institution UFSC
reponame_str Repositório Institucional da UFSC
collection Repositório Institucional da UFSC
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1808652138451042304

Registros relacionados