Reações multicomponentes sequenciais aplicadas à síntese de heterociclos furoxânicos doadores de óxido nítrico

• Autor(a) principal: Anjos, Nicolas Santos dos [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://repositorio.unifesp.br/11600/66059
• topic: Reações multicomponentes; Líquidos iônicos ácidos de Bronsted; Doadores de NO; Furoxano; Câncer; Bronsted acidic ionic liquids; NO donors; Furoxans; Cancer

Reações multicomponentes são altamente átomo-eficientes e ocorrem quando três ou mais reagentes são combinados em uma única etapa reacional (sem isolamento de intermediários) para fornecer um produto de alta complexidade estrutural. Merece destaque a reação de Groebke-Blackburn-Bienaymé (GBB) descrita em 1998 entre 2-aminoazóis, aldeídos e isonitrilas, a qual permite a obtenção de heterociclos nitrogenados com potencial atividade biológica. Os líquidos iônicos ácidos de Brnsted (LIABs) são compostos doadores de próton com diversas finalidades, destacando o seu uso como catalisadores eficientes e potencialmente reutilizáveis em reações orgânicas. O óxido nítrico (NO) é um radical livre de baixo peso molecular que em ambientes fisiológicos atua como um importante sinalizador molecular. A função do NO para o desenvolvimento de tumores tem sido estudada desde os anos 1990, sendo que altas concentrações deste radical livre no microambiente tumoral desencadeiam um efeito citotóxico para as células tumorais (efeito antitumoral). Neste contexto, moléculas orgânicas com o núcleo 1,2,5-oxadiazol-2-óxido (furoxano) podem funcionar como doadores exógenos de NO em condições fisiológicas e, portanto, atuar como potenciais compostos antitumorais. Este trabalho tem como objetivo geral o estudo de reações multicomponentes sequenciais catalisadas por líquidos iônicos ácidos de Brnsted para a construção de coleções de heterociclos nitrogenados conjugados ao anel furoxano, compostos que podem ser considerados como doadores NO com potencial atividade antitumoral. Inicialmente, foram estudados os LIABs como catalisadores nas reações de GBB para a preparação de imidazo[1,2-a]piridinas, utilizando o líquido iônico com o cátion 3-sulfonilbutil-1-metilimidazólio ([(SO3H)4C4C1Im]) e diferentes ânions (HSO4, NTf2, OTf, BF4 e H2PO4) em uma reação modelo entre o benzaldeído, a terc-butil-isonitrila e a 2-aminopiridina, sob diversas condições reacionais. Verificou-se que a condição mais eficiente foi aquela realizada com 20 mol% de [(SO3H)4C4C1Im][TfO] em refluxo de etanol por 4 horas. Esta condição reacional foi então aplicada na síntese de vinte e seis imidazo[1,2-a]piridinas e imidazo[2,1-b]tiazóis (obtidos em rendimentos variados: 42-93%), via aquecimento convencional e/ou aquecimento por irradiação de micro-ondas, a depender da combinação dos materiais de partida. No teste inédito de recuperação e reuso de um catalisador ácido homogêneo nas reações de GBB, o líquido iônico [(SO3H)4C4C1Im][OTf] pôde ser reutilizado durante quatro ciclos de reuso sem perda significativa de atividade catalítica. Foi realizado um estudo preliminar das reações multicomponentes GBB−Passerini sequenciais para a preparação de imidazo[1,2-a]piridinas furoxânicas, e a melhor condição reacional foi aquela cujo a reação foi efetuada em diclorometano a 80°C sob aquecimento por micro-ondas, durante 4 horas. Nessas condições, quatro produtos foram preparados na faixa de rendimento entre 54-71%. Nos testes preliminares da capacidade de liberação de óxido nítrico, as quatro imidazo[1,2-a]piridinas furoxânicas preparadas produziram NO em solução na faixa 0,27-2,16 M, na presença de cisteína quando incubadas a 37°C durante 24 horas. De modo geral, ainda há espaço para a investigação do uso de líquidos iônicos ácidos de Brnsted heterogêneos como catalisadores nas reações de GBB, bem como há oportunidades para a exploração das reações multicomponentes GBB−Passerini sequenciais, com a finalidade de expandir a coleção de heterociclos nitrogenados furoxânicos potencialmente doadores de NO.