Metabólitos especiais dos galhos de Nectandra leucantha Nees & Mart. (LAURACEAE) e derivados semissintéticos – caracterização molecular, avaliação do potencial e mecanismo antitumoral contra o melanoma murino

• Autor(a) principal: Sousa, Fernanda Samara de [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=7652844; https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/53200
• topic: Nectandra leucantha; Neolignanas; Melanoma; SAR; Bioisóstero; Nectandra leucantha; Neolignans; Melanoma; SAR; Bioisostere

Neste trabalho foi analisado que os extratos hexânico e metanólico dos galhos de Nectandra leucantha (Lauraceae) mostraram atividade citotóxica in vitro frente à linhagem tumorigênica de melanoma murino (B16F10). Sendo assim, o extrato hexânico dos galhos de N. leucantha foi submetido a fracionamento cromatográfico, onde foi possível o isolamento de seis neolignanas: 1,2-dimetóxi-6-[2’-metóxi-4’-(8’-propenil)fenoxi]-4-(8-propenil)benzeno (I), dehidrodieugenol B (II), 1,2-dimetóxi-6-[2’-metóxi-4’-(8’-propenil)fenoxi]-4-(7-hidroxi-8-propenil)benzeno (III), 1-hidroxi-2-metóxi-6-[2’-metóxi-4’-(8’-propenil)fenoxi]-4-(7-hidroxi-8-propenil)benzeno (IV), 1,2-dimetóxi-6-[2’-metóxi-4’-(8’-propenil) fenoxi]-4-(7-oxo-8-propenil)benzeno (V) e 1-hidroxi-2metóxi-6-[2’-metóxi-4’-(8’-propenil)fenóxi]-4-(7-oxo-8-propenil)benzeno (VI), sendo os compostos V e VI inéditos na literatura. As estruturas das substâncias I - VI foram definidas através de métodos espectroscópicos/espectrométricos. Estes compostos foram avaliados quanto a sua citotoxicidade frente às linhagens tumorigênicas SK BR-3, HCT, U87-MG, A2058 e B16F10. Dentre os compostos testados, os mais ativos foram II e VI, cujos valores de CI50 frente às células de melanoma murino (B16F10) foram 78,8 ± 2,8 e 82,2 ± 3,5 M, respectivamente. Os resultados de mecanismo de ação dos compostos II e VI obtidos frente a linhagem B16F10 mostraram que ambos os compostos podem induzir apoptose por via intrínseca. O composto II induziu caspase-3 e a ativação da PARP enquanto que o composto VI atuou desregulando os níveis da proteína Bcl-2. Esses efeitos foram acompanhados pelo aumento dos níveis de espécies reativas de oxigênio como uma consequência do dano mitocondrial, seguido pela agregação da F-actina no processo de morte destas células. Além disso, o composto II mostrou propriedades oxidativas e ambos os compostos, especialmente a neolignana VI, apresentou potencial para alquilar nucleófilos. Para os estudos da relação estrutura-atividade (SAR), 24 derivados semissintéticos foram preparados a partir de I e II e seus respectivos CI50 determinados frente à linhagem tumorigênica B16F10. Os derivados 2a (2-metóxi-6-(2-metóxi-4-propilfenóxi)-4-propilfenol), 2h (2-metóxi-6-(2-metóxi-4-propilfenóxi)-4-propilfenil acetato) e 3h (5-(ciclopropilmetil)-1-(4-(ciclopropilmetil)-2-metóxifenóxi)-2,3-dimetóxibenzeno) se mostraram os mais ativos apresentando valores de CI50 de 53,3 ± 2,4, 51,8 ± 1,6 e 59,3 ± 3,2 M, respectivamente, sugerindo que a hidrogenação (2a), hidrogenação / acetilação (2h) e epoxidação (3h) causam um incremento no potencial antitumoral dos produtos naturais I e II. Os grupos 4-OAc, 4-OH e 1-beziloxirano das estruturas dos compostos testados foram eleitos os mais importante pelos seus pesos estatísticos para a citotoxicidade. Para a posição selecionada, foram aplicados substituintes de bioisósteros. Baseado nesses resultados, foi possivel sugerir que algumas neolignanas propostas por métodos de predição atingiram CI50 mais baixo do que os derivados semissintéticos, apontando-os como candidatos promissores para síntese.