Estudos de Target Fishing de 5­nitroheterociclo benzidrazidas

• Autor(a) principal: Santos, Paloma Freire dos [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/62024
• topic: Target fishing; Diabetes tipo II; Docking molecular; 5Nitroheterociclo benzidrazídicos; PTP­1B; Type II diabetes; Molecular docking; 5­Nitroheterocycle benzhydrazides

Compostos 5­nitroheterociclo benzidrazídicos são moléculas de interesse no desenvolvimento de antiparasitários para doenças negligenciadas, mas que, contudo, ainda são pouco exploradas para outras potencialidades biológicas. Com vistas a encontrar novas aplicações para estes compostos, o trabalho teve como objetivo estudos de modelagem molecular capazes de apontar potenciais alvos macromoleculares do organismo humano, com os quais estes derivados poderiam interagir. Para tanto, empregouse duas abordagens de docking molecular: a direta e a indireta, esta última também conhecida como Target Fishing. Uma série de dezesseis 5­nitroheterociclo benzidrazidas foi empregada. Docking reverso foi realizado empregando­se o programa Pharmmapper. Para cada composto foi gerada uma tabela de potenciais alvos sendo, ao final, tais tabelas comparadas em busca de alvos coincidentes e com valores de z'score significativos. O melhor alvo comum à série foi a Proteína Tirosina Fosfatase 1B que pertence à família das fosfatases PTPs, conhecidas por desfosforilar e controlar a multiplicidade da sinalização em eventos como crescimento, diferenciação, apoptose e movimento celular. A PTP­1B é um regulador negativo na sinalização de insulina e, por isso, atrativo alvo no tratamento de Diabetes tipo II. Os compostos GPQF­07 e ­12 apresentaram os melhores valores de z'score (3,23 e 3,22, respectivamente) e padrão de interação envolvendo oito interações totais sendo cinco interações de hidrogênio, e três hidrofóbicas. Estudos de docking direto foram realizados com o GPQF­07 bem como com o GPQF­38, o qual mostrou valor de z’score negativo e com GPQF­64 que, por sua vez, corresponde ao derivado não substituído e que apresentou z’score menor que 1. Os resultados mostraram que GPQF­07 apresentou padrão de interação com o alvo similar ao revelado nos estudos de docking reverso. Já os GPQF­38 e ­64 ancoraram­se de forma diversa à observada para o ­07. Interações com Asp48 e Arg221 parecem ser significativas para o reconhecimento pela PTP­1B bem como o posicionamento dos anéis aromáticos entre duas regiões hidrofóbicas. Este padrão foi relatado na literatura por COMBS e RAKSE et al. como interações importantes para conferir seletividade e potencial contra a PTP­1B. O mesmo padrão foi observado para GPQF­07 e ­64, enquanto ­38 não apresentou todas estas características. A diferença entre GPQF­07 e ­64 parece estar relacionada com as interações hidrofóbicas. Estes resultados indicam porque GPQF­07 seria um potencial bom ligante da PTP­1B.