Análises de metilação do DNA e de expressão gênica associados a sintomas psiquiátricos e a fatores ambientais em adolescentes

• Autor(a) principal: Spindola, Leticia Maria Nery [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=7642035; https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/59567
• topic: Sintomas Psiquiátricos; Adolescentes; Metilação do DNA; Expressão gênica; Fatores ambientais; Psychiatric Symptoms; Adolescents; DNA Methylation; Gene Expression; Environmental Factors

Transtornos psiquiátricos são fenótipos complexos causados pela influencia de fatores genéticos, fatores ambientais e pela interação entre eles. Estudos sugerem que eventos adversos na infância podem alterar a expressão gênica por meio de mecanismos epigenéticos (metilação do DNA por exemplo) que, por sua vez, pode alterar a reatividade ao estresse, função cerebral e, por fim, o comportamento, aumentando o risco de transtornos psiquiátricos. Uma forma de medir alterações do comportamento é avaliando os níveis de psicopatologia, ou seja, a presença e a frequência de sintomas psiquiátricos. O objetivo geral desta tese foi investigar ao longo de 3 anos de seguimento a relação entre eventos adversos de vida, alterações dos padrões de metilação do DNA, alterações dos padrões de expressão gênica e o aumento da psicopatologia em adolescentes. Para isso, realizamos dois estudos investigando adolescentes(n=24) que apresentaram um aumento significativo da psicopatologia após 3 anos de acompanhamento e que tiveram amostras biológicas coletas antes e após esse acompanhamento. No estudo 1, exploramos a relação entre psicopatologia, metilação do DNA e expressão gênica a partir de uma análise inicial de rastreio para identificar sítios e regiões diferencialmente metiladas associadas ao aumento de psicopatologia. Encontramos 663 sítios CpG e 90 regiões CpG diferencialmente metiladas associadas ao aumento de psicopatologia. Desses, 15 sítios e 3 regiões estão localizados em genes cuja expressão também foi associada ao aumento de psicopatologia. Essas três regiões estão mapeadas nos seguintes genes: ASCL2, HLA-E e RPS6KB1. No estudo 2, investigamos a relação à nível molecular entre eventos adversos de vida e aumento de psicopatologia, com a hipótese de que eventos adversos de vida influenciam mudanças nos padrões de metilação do DNA que, por sua vez, influenciam os níveis de expressão de genes associados ao aumento de psicopatologia. Encontramos que adversidades de vida relacionadas a eventos de saúde/luto e de contexto escolar foram associadas a mudanças dos padrões de metilação do DNA dos genes EST1, FYTTD1 e FAM117B. Essas mudanças de metilação, por sua vez, foram associadas a mudanças dos níveis de xxi expressões desses genes. Por fim, a expressão desses genes foi associada ao aumento de psicopatologia. De maneira geral, os resultados desses dois estudos mostraram que o aumento de psicopatologia em adolescentes ao longo de três anos ocorreu, concomitantemente, com alterações dos padrões de metilação do DNA e de expressão gênica, e que essas alterações estão relacionadas. Além disso, mostramos que adversidades de vida que aconteceram ao longo dos 3 anos avaliados podem ter influenciado os padrões de metilação que, por sua vez, podem ter mudado os padrões de expressão dos genes associados ao aumento de psicopatologia. Este trabalho reforça a influência de diferentes aspectos moleculares no desenvolvimento de psicopatologia em adolescentes.