Efeitos adversos de doses repetidas subanestésicas de escetamina subcutânea na depressão resistente ao tratamento

• Autor(a) principal: Del Sant, Lorena Catarina [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://repositorio.unifesp.br/11600/69283
• topic: Escetamina; Depressão; Transtorno depressivo resistente ao tratamento; Efeitos adversos

A cetamina é uma droga anestésica com poderes dissociativos usada principalmente para anestesia e alívio da dor. Seu efeito farmacológico se dá sobre os receptores N­Metil­D aspartato (NMDA) no cérebro, que estão envolvidos na regulação do humor, cognição e percepção da dor. A ação da cetamina sobre os receptores NMDA leva a um aumento na liberação do neurotransmissor glutamato, o que desencadeia uma cascata de reações bioquímicas que, em última instância, resulta nos efeitos antidepressivos, analgésicos e pode produzir uma série de efeitos psicológicos e físicos, incluindo alívio da dor, sedação e alucinações. Nos últimos anos, a cetamina tem mostrado potencial como um antidepressivo de ação rápida em baixas doses sob supervisão médica para pacientes com transtorno depressivo resistente ao tratamento (TRD). A cetamina é uma mistura racêmica de dois enantiômeros, a escetamina (enantiômero S) e a arcetamina (enantiômero R). Eles diferem em sua orientação tridimensional, o que significa que eles têm pequenas diferenças em suas propriedades farmacológicas. A principal diferença entre a (S)­ cetamina e a (R)­cetamina é sua potência e afinidade por diferentes receptores no cérebro. A (S)­cetamina é conhecida por ser mais potente e ter maior afinidade com o receptor NMDA, que é o principal alvo dos efeitos antidepressivos da cetamina. Acredita­se também que a (S)­cetamina tenha menos efeitos colaterais, tais como dissociação e alucinações, em comparação com a (R)­cetamina. Em geral, a (S)­cetamina mostrou­se mais eficaz no tratamento de depressão e distúrbios de humor, enquanto a (R)­cetamina pode ser mais útil para o controle da dor e anestesia. Em março de 2019, a US Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso da escetamina como spray nasal sob a marca Spravato para depressão resistente ao tratamento em combinação a terapia antidepressiva oral. Esta decisão veio após vários ensaios clínicos que demonstraram a eficácia da escetamina em reduzir rapidamente os sintomas da depressão, incluindo pensamentos suicidas, em pacientes que não haviam respondido a outros tratamentos convencionais focados na modulação do sistema monoaminérgico. Entretanto, devido a seu potencial de abuso e efeitos colaterais, tais como dissociação, sedação e aumento da pressão arterial, a escetamina só está disponível através de um programa restrito chamado REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy). Os pacientes devem ser monitorados e tratados em um ambiente de saúde sob a supervisão de um profissional de saúde. A escetamina é uma medicação considerada segura e bem tolerada, mas como todos os medicamentos, ela pode causar eventos adversos. Os eventos adversos mais comuns relatados em ensaios clínicos para o tratamento da depressão incluem: dissociação (sentir­se desapegado de si mesmo ou do ambiente), tontura, náusea, cefaleia, sedação, vertigem (uma sensação de girar), visão embaçada, aumento da pressão arterial e vômitos. Os efeitos adversos são geralmente bem tolerados, seguros, autolimitados e dose dependentes. Podem ser modulados a depender da via de administração utilizada (via intravenosa­IV está associada a maior incidência de efeitos adversos em comparação a intranasal ou subcutânea). A via subcutânea (SC) possui biodisponibilidade semelhante a IV em 40 minutos de infusão, é segura, de fácil manuseio e baixo custo, sendo, portanto, uma alternativa para o uso na atenção pública de saúde primária. Os objetivos dessa tese são i) avaliar os efeitos colaterais de infusões subcutâneas repetidas de escetamina em pacientes com depressão resistente ao tratamento unipolar e bipolar e revisar dados da tolerabilidade e segurança do uso escetamina para tratamento da depressão resistente a tratamento na literatura, ii) avaliação da tolerabilidade e segurança de 394 infusões subcutâneas repetidas de escetamina para o tratamento de pacientes com diagnóstico de transtorno depressivo unipolar e episódio depressivo bipolar resistentes ao tratamento usual encaminhados para a Clínica de Cetamina do Programa de Doenças Afetivas (PRODAF) da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) no período de abril de 2017 à dezembro de 2018. Medidas de segurança como avaliação de sinais vitais, nível de consciência, presença e quantificação de sintomas psicotomiméticos foram avaliados durante infusões com duração de 120 minutos. Doses de dextrocetamina variaram de 0,5mg/kg à 1mg/kg na concentração de 50mg/ml conforme resposta do paciente, iii) avaliar os efeitos psicotomiméticos e sedativos em infusões subcutâneas repetidas de escetamina em pacientes com depressão resistente ao tratamento unipolar e bipolar e revisar dados da tolerabilidade e segurança do uso escetamina para tratamento da depressão resistente através de uma análise retrospectiva de 394 injeções subcutâneas de escetamina dadas a 70 pacientes com TRD que foram administradas uma vez por semana durante um ensaio de seis semanas em conjunto com terapia antidepressiva oral; doses entre 0,5 a 1,0 mg/kg foram administradas de acordo com a resposta do paciente; os sintomas dissociativos foram avaliados usando a Escala Clinical­Administered Dissociative States (CADSS) 30 e 60 minutos após cada tratamento semanal (dia 1, 8, 15, 22, 29 e 36) iv) realizar uma revisão da literatura que explora a tolerabilidade e segurança cardiovascular, efeitos dissociativos do uso de escetamina no tratamento de transtornos depressivo resistente a tratamento. Os resultados obtidos foram que as injeções de escetamina subcutânea são seguras do ponto de vista cardiovascular e dissociativo. As mudanças na pressão arterial foram leves e bem toleradas para doses de até 1 mg/kg. A via SC é um método simples e seguro de administração de escetamina, mesmo para pacientes com comorbidades clínicas, incluindo obesidade, hipertensão, diabetes e dislipidemia. Entretanto, 14/70 pacientes experimentaram hipertensão transitória emergente (pressão arterial sistólica superior a 180 mmHg e/ou uma pressão diastólica superior a 110 mmHg ou mais). Portanto, recomendamos fortemente o monitoramento da pressão arterial durante 90 minutos após a dosagem de escetamina. Como a escetamina SC tem um custo baixo, dosagem menos freqüente (uma vez por semana) e é um procedimento mais simples quando comparado às infusões intravenosas, com impacto para a saúde pública. Com o tempo, a evolução dos escores CADSS demonstrou uma diferença média significativa de CADSS a 60 minutos após a injeção (p = 0,010) ao longo das seis infusões. Os escores médios do CADSS aos 60 min. nos dias 22, 29 e 36 foram semelhantes. Não houve diferenças entre os escores médios do CADSS 30 min após as injeções, nenhuma correlação clínica entre resposta e sintomas dissociativos, nenhuma correlação entre tempo e características demográficas e clínicas e nenhuma interação entre tempo e medicação combinada. Conclui­se que a escetamina subcutânea no tratamento da TRD é segura e bem tolerada mesmo na presença de comorbidades clínicas.