Análises farmacogenômica e funcional do efeito do biperideno nas interações das vias colinérgicas e dopaminérgicas nos transtornos por uso de etanol e cocaína

• Autor(a) principal: Palombo, Paola [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://hdl.handle.net/11600/63879
• topic: Transtorno por uso de substância; Etanol; Cocaína; Tratamento; Sistema muscarínico; Biperideno

Os transtornos por uso de cocaína e de etanol são grandes problemas de saúde pública no Brasil e no mundo. Os fármacos utilizados para o tratamento destes transtornos são escassos e ineficazes para evitar a recaída ao uso destas drogas. Os sistemas dopaminérgico e colinérgico estão envolvidos nos mecanismos relacionados aos transtornos por uso de substâncias (TUS). Assim, fármacos que atuem no equilíbrio entre esses sistemas de neurotransmissão, podem ser promissores para o tratamento dos TUS. Estudos sugerem que o biperideno, um antagonista muscarínico M1pode ser uma nova ferramenta farmacológica para esse tratamento. Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar a participação dos sistemas dopaminérgico e muscarínico, assim como os efeitos do tratamento com o biperideno sobre comportamentos relacionados ao transtorno por uso de cocaína e etanol, em roedores. Para isso, investigamos o efeito do biperideno sobre: a) a autoadministração intravenosa de cocaína; b) nas concentrações de dopamina e de seus metabólitos em ratos submetidos ao teste de reexposição ao contexto associado a autoadministração de cocaína; c) na preferência condicionada por lugar (PCL) induzida por etanol em camundongos; d) no número de células Fos positivas, da borda e centro do núcleo acumbens em camundongos submetidos ao teste de expressão da PCL, induzida por etanol; e) nas concentrações teciduais de dopamina e de seus metabólitos em camundongos submetidos ao teste da PCL induzida pelo etanol; f) no consumo de etanol no paradigma de livre escolha de etanol ou água; g) no teste de reconhecimento de objetos de camundongos e h) na função motora de camundongos. Por fim, avaliamos, a expressão dos genes que codificam os receptores dopaminérgicos D1 (DrD1) e D2 (DrD2), muscarínicos M1 (mAChR M1) e M4 (mAChR M4), e da enzima Catecol O-Metiltransferase (COMT) em ratos submetidos a um protocolo de exposição prolongada ao etanol (câmara de vapor) ou à cocaína (acesso estendido a autoadministração de cocaína por 6 horas). Em resumo, nossos resultados demonstraram que a administração de biperideno, na dose de 10 mg/Kg, atenuou a motivação e a reexposição ao contexto associado a autoadministração de cocaína; porém não afetou o consumo em binge dessa substância. Em relação ao etanol, observamos que esse fármaco, nas doses de 1, 5 e 10 mg/kg, atenuou a expressão da PCL de etanol. Esse efeito foi acompanhado pelo aumento no número de células positivas para a proteína Fos e na taxa de utilização de dopamina no núcleo acumbens. Evidenciamos, também, que a administração de biperideno promoveu prejuízo nos testes de reconhecimento de objetos, uma e vinte e quatro horas após o treino, porém não causou déficit motor e nem alteração na quantidade consumida de etanol no protocolo de livre escolha. Por fim, o protocolo de acesso estendido da autoadministração de cocaína, promoveu aumento na expressão dos genes do receptor D1 e M1, enquanto o protocolo de acesso restrito promoveu aumento apenas na expressão do gene D1. Já o protocolo de exposição à câmara de vapor, promoveu aumento apenas na expressão do gene do receptor M1. Dessa forma, nossos resultados sugerem que o biperideno possui potencial terapêutico para o tratamento do transtorno por uso de cocaína e etanol e pode estar relacionado a diminuição na expressão gênica do receptor muscarínico M1.