Distrofias hereditárias da retina e da coroide raras e ultrarraras
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2023 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UNIFESP |
Texto Completo: | https://repositorio.unifesp.br/11600/69566 |
Resumo: | Objetivo: identificar novas características fenotípicas e genotípicas nos pacientes com distrofias hereditárias da retina e da coroide raras e ultrarraras, sindrômicas ou isoladas. Entender os mecanismos básicos e a fisiopatologia dessas doenças para o aperfeiçoamento de terapias em andamento e identificação de novas estratégias de tratamento. Métodos: Esse estudo observacional e retrospectivo consiste na análise dos prontuários, das alterações sistêmicas, dos exames oftalmológicos, dos exames de imagem multimodais e funcionais da retina, e na análise molecular de pacientes com doenças hereditárias da retina e da coroide, raras e ultrarraras, vinculados à Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), ao Instituto de Genética Ocular e à Oregon Health & Science University. Resultados: Foram encontradas novas características fenotípicas e genotípicas. Dentre os achados fenotípicos, descreveram-se: buraco macular em um paciente com distrofia cristalina de Bietti; acometimento macular inicial e surdez tardia em pacientes com síndrome de Usher; alterações clínicas, como obesidade centrípeta, acantose nigricans e escoliose em paciente com microcefalia e coriorretinopatia do tipo 3; perda de campo periférico e nictalopia em pacientes com síndrome de Alagille; acometimento grave na primeira década de vida em paciente com ADVIRC; opacidades vítreas em pacientes com retinopatia não sindrômicas associada ao gene HGSNAT, historicamente associado a mucopolissacaridose do tipo IIIC. Em relação aos achados genotípicos, foram encontradas também novas características, como a produção de um RNA mensageiro aberrante, sem o éxon 11, associado a uma variante sinônima no gene da coroideremia; e variantes descritas pela primeira vez na literatura nos genes CEP250 (c.2512delC, c.5579_5580dupAG, c.5959C>T), TUBGCP4 (c.1380G>A), JAG1 (c.713dupC, c.719dupC, c.1268_1269insA, c,2066del, c.2694C>A, c.3234dupT) e no gene HGSNAT (c.715del, c.118G>A, c.1218_1220delinsTAT, c.1297A>G, c.1726G>T). Foi descrito o tratamento em uma paciente com atrofia girata avançada e variantes p.Tyr299* e p.Ala270Pro no gene OAT, responsivas à terapia com suplementação de vitamina B6 e dieta restrita de proteínas. Foi observada uma variação no espessamento da zona elipsoide no exame de tomografia de coerência óptica associada aos níveis de ornitina plasmática, que pode se tornar um biomarcador anatômico de resposta ao tratamento. Conclusões: É um desafio assistir pacientes com distrofias hereditárias da retina e da coroide, raras e ultrarraras, associadas ou não a síndromes. A maioria são doenças degenerativas e sem cura; além disso, muitos demoram para ter o seu diagnóstico definitivo. É essencial a medicina de precisão com o diagnóstico acurado, o teste molecular e o aconselhamento genético para um melhor acompanhamento oftalmológico e multidisciplinar desses pacientes raros. Com o avanço da terapia gênica, o teste genético tem ganhado importância. A possibilidade de novas terapias traz esperança para pessoas com doenças raras e ultrarraras e para as famílias, além de motivação para pesquisas ao redor do mundo. |
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Palma, Mariana Matioli da [UNIFESP]https://lattes.cnpq.br/5566914760177284http://lattes.cnpq.br/2233267084488852Sallum, Juliana Maria Ferraz [UNIFESP]São Paulo2023-12-01T18:02:00Z2023-12-01T18:02:00Z2023-10-30https://repositorio.unifesp.br/11600/69566Objetivo: identificar novas características fenotípicas e genotípicas nos pacientes com distrofias hereditárias da retina e da coroide raras e ultrarraras, sindrômicas ou isoladas. Entender os mecanismos básicos e a fisiopatologia dessas doenças para o aperfeiçoamento de terapias em andamento e identificação de novas estratégias de tratamento. Métodos: Esse estudo observacional e retrospectivo consiste na análise dos prontuários, das alterações sistêmicas, dos exames oftalmológicos, dos exames de imagem multimodais e funcionais da retina, e na análise molecular de pacientes com doenças hereditárias da retina e da coroide, raras e ultrarraras, vinculados à Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), ao Instituto de Genética Ocular e à Oregon Health & Science University. Resultados: Foram encontradas novas características fenotípicas e genotípicas. Dentre os achados fenotípicos, descreveram-se: buraco macular em um paciente com distrofia cristalina de Bietti; acometimento macular inicial e surdez tardia em pacientes com síndrome de Usher; alterações clínicas, como obesidade centrípeta, acantose nigricans e escoliose em paciente com microcefalia e coriorretinopatia do tipo 3; perda de campo periférico e nictalopia em pacientes com síndrome de Alagille; acometimento grave na primeira década de vida em paciente com ADVIRC; opacidades vítreas em pacientes com retinopatia não sindrômicas associada ao gene HGSNAT, historicamente associado a mucopolissacaridose do tipo IIIC. Em relação aos achados genotípicos, foram encontradas também novas características, como a produção de um RNA mensageiro aberrante, sem o éxon 11, associado a uma variante sinônima no gene da coroideremia; e variantes descritas pela primeira vez na literatura nos genes CEP250 (c.2512delC, c.5579_5580dupAG, c.5959C>T), TUBGCP4 (c.1380G>A), JAG1 (c.713dupC, c.719dupC, c.1268_1269insA, c,2066del, c.2694C>A, c.3234dupT) e no gene HGSNAT (c.715del, c.118G>A, c.1218_1220delinsTAT, c.1297A>G, c.1726G>T). Foi descrito o tratamento em uma paciente com atrofia girata avançada e variantes p.Tyr299* e p.Ala270Pro no gene OAT, responsivas à terapia com suplementação de vitamina B6 e dieta restrita de proteínas. Foi observada uma variação no espessamento da zona elipsoide no exame de tomografia de coerência óptica associada aos níveis de ornitina plasmática, que pode se tornar um biomarcador anatômico de resposta ao tratamento. Conclusões: É um desafio assistir pacientes com distrofias hereditárias da retina e da coroide, raras e ultrarraras, associadas ou não a síndromes. A maioria são doenças degenerativas e sem cura; além disso, muitos demoram para ter o seu diagnóstico definitivo. É essencial a medicina de precisão com o diagnóstico acurado, o teste molecular e o aconselhamento genético para um melhor acompanhamento oftalmológico e multidisciplinar desses pacientes raros. Com o avanço da terapia gênica, o teste genético tem ganhado importância. A possibilidade de novas terapias traz esperança para pessoas com doenças raras e ultrarraras e para as famílias, além de motivação para pesquisas ao redor do mundo.Objective: The aim of this study is to identify new phenotypic and genotypic characteristics in patients with inherited retinal and choroidal dystrophies, rare and ultra-rare, syndromic or not, to improve the understanding of the basic mechanisms and pathophysiology of these diseases to contribute to the enhancement of ongoing therapies and the identification of new treatment strategies. Methods: This is a retrospective, observational study. We reviewed systemic and ophthalmologic data extracted from medical records, multimodal retinal imaging, visual fields, electrophysiology assessments, and molecular genetic findings of patients with rare and ultra-rare inherited retinal and choroidal dystrophies, syndromic or isolated, from the Federal University of São Paulo (Unifesp), the Instituto de Genética Ocular and Oregon Health & Science University. Results: New phenotypic and genotypic findings were observed. We described a macular hole in a patient with Bietti crystalline dystrophy; early macular involvement and late deafness in patients with Usher syndrome; clinical changes such as centripetal obesity, acanthosis nigricans, and scoliosis in a patient with microcephaly and chorioretinopathy type 3; peripheral field loss and nyctalopia in patients with Alagille syndrome; severe involvement in the first decade of life in a patient with autosomal dominant vitreochorioretinopathy; and vitreous opacities in patients with non-syndromic retinopathy associated with HGSNAT gene, historically associated with mucopolysaccharidosis type IIIC. New genotypic features were also found, such as the production of an aberrant messenger RNA, without exon 11, associated with a synonymous variant in the choroideremia gene; and variants described for the first time in the literature in the CEP250 (c.2512delC, c.5579_5580dupAG, c.5959C>T), TUBGCP4 (c.1380G>A), JAG1 (c.713dupC, c.719dupC, c.1268_1269insA, c,2066del, c.2694C>A, c.3234dupT), and in the HGSNAT gene (c.715del, c.118G>A, c.1218_1220delinsTAT, c.1297A>G, c.1726G>T). The treatment in a patient with advanced gyrate atrophy associated with variants p.Tyr299* and p.Ala270Pro in the OAT gene responsive to therapy with vitamin B6 supplementation and a protein-restricted diet was described. A variation in ellipsoid zone thickening on optical coherence tomography associated with plasma ornithine levels was reported, which may become an anatomical biomarker of treatment response. Conclusion: It is a challenge to assist patients with rare and ultra-rare inherited retinal and choroidal dystrophies associated or not associated with syndromes. Many of these diseases are progressive and without treatment, and patients struggle to find a diagnosis. Precision medicine with an accurate diagnosis, molecular testing, and genetic counseling are essential for the best ophthalmological and multidisciplinary follow-up for these patients. Genetic testing is gaining importance because of the advancement of gene therapy. The possibility of treatment brings hope to the patients with rare and ultra-rare diseases and families, and motivation for research worldwide.Objetivo: identificar nuevas características fenotípicas y genotípicas en pacientes con distrofias hereditarias de retina y coroides raras y ultrararas, sindrómicas o aisladas. Comprender los mecanismos básicos y la fisiopatología de estas enfermedades para mejorar las terapias en curso e identificar nuevas estrategias de tratamiento. Métodos: Este estudio observacional y retrospectivo consiste en analizar registros clínicos, cambios sistémicos, exámenes oftalmológicos, exámenes de imágenes de retina multimodales y funcionales, y en el análisis molecular de pacientes con enfermedades hereditarias retinianas y coroideas raras y ultrararas, vinculado a la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), al Instituto de Genética Ocular y a la Oregon Health & Science University. Resultados: Se encontraron nuevas características fenotípicas y genotípicas. Entre los hallazgos fenotípicos se describieron los siguientes: agujero macular en un paciente con distrofia cristalina de Bietti; envoltura macular inicial y sordera tardía en pacientes con síndrome de Usher; cambios clínicos, como obesidad centrípeta, acantosis nigricans y escoliosis en un paciente con microcefalia y coriorretinopatía tipo 3; pérdida de campo periférico y nictalopía en pacientes con síndrome de Alagille; implicación severa en la primera década de vida en un paciente con vitreocoriorretinopatía autosómica dominante de Best; Opacidades vítreas en pacientes con retinopatía no sindrómica asociada al gen HGSNAT, históricamente asociada a la mucopolisacaridosis de tipo IIIC. En relación a los hallazgos genotípicos, también se encontraron nuevas características como la producción de un RNA mensajero aberrante, carente del exón 11, asociados con una variante sinónima en el gen de la coroideremia; y variantes descritas en la literatura por primera vez en los genes CEP250 (c.2512delC, c.5579_5580dupAG, c.5959C>T), TUBGCP4 (c.1380G>A), JAG1 (c.713dupC, c.719dupC, c.1268_1269insA, c,2066del, c.2694C>A, c.3234dupT) e no gene HGSNAT (c.715del, c.118G>A, c.1218_1220delinsTAT, c.1297A>G, c.1726G>T). Se describió el tratamiento en un paciente con atrofia girata avanzada y variantes p.Tyr299* y p.Ala270Pro en el gen OAT, en respuesta al tratamiento con suplementos de vitamina B6 y dieta restringida en proteínas se observó una variación del engrosamiento de la zona elipsoide en la tomografía de coherencia óptica asociada a los niveles plasmáticos de ornitina, que podría convertirse en un biomarcador anatómico de respuesta al tratamiento. Conclusiones: Es un desafío atender a pacientes con distrofias retinianas y coroideas hereditarias raras y ultrararas, asociadas o no a síndromes. La mayoría son enfermedades degenerativas sin cura, y muchas tardan mucho tiempo en tener un diagnóstico definitivo. Es esencial una medicina de precisión con diagnósticos y pruebas exactas, pruebas moleculares y asesoramiento genético para una mejor atención oftalmológica y multidisciplinar de estos pacientes. Con el avance de la terapia génica, las pruebas genéticas han ganado importancia. La posibilidad de nuevas terapias aporta esperanza a las personas con enfermedades raras y ultra raras y a sus familias, así como motivación para la investigación en todo el mundo.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)1191.0071.10/2018175 f.porUniversidade Federal de São PauloDistrofias retinianasDoenças rarasTerapia genéticaDoenças da coroideSíndromesTomografia de coerência ópticaDistrofias hereditárias da retina e da coroide raras e ultrarrarasRare and ultra-rare inherited retinal and choroidal dystrophiesinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UNIFESPinstname:Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)instacron:UNIFESPEscola Paulista de Medicina (EPM)Oftalmologia e Ciências VisuaisORIGINALtese doutorado Mariana Matioli da Palma .pdftese doutorado Mariana Matioli da Palma 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Objetivo: identificar novas características fenotípicas e genotípicas nos pacientes com distrofias hereditárias da retina e da coroide raras e ultrarraras, sindrômicas ou isoladas. Entender os mecanismos básicos e a fisiopatologia dessas doenças para o aperfeiçoamento de terapias em andamento e identificação de novas estratégias de tratamento. Métodos: Esse estudo observacional e retrospectivo consiste na análise dos prontuários, das alterações sistêmicas, dos exames oftalmológicos, dos exames de imagem multimodais e funcionais da retina, e na análise molecular de pacientes com doenças hereditárias da retina e da coroide, raras e ultrarraras, vinculados à Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), ao Instituto de Genética Ocular e à Oregon Health & Science University. Resultados: Foram encontradas novas características fenotípicas e genotípicas. Dentre os achados fenotípicos, descreveram-se: buraco macular em um paciente com distrofia cristalina de Bietti; acometimento macular inicial e surdez tardia em pacientes com síndrome de Usher; alterações clínicas, como obesidade centrípeta, acantose nigricans e escoliose em paciente com microcefalia e coriorretinopatia do tipo 3; perda de campo periférico e nictalopia em pacientes com síndrome de Alagille; acometimento grave na primeira década de vida em paciente com ADVIRC; opacidades vítreas em pacientes com retinopatia não sindrômicas associada ao gene HGSNAT, historicamente associado a mucopolissacaridose do tipo IIIC. Em relação aos achados genotípicos, foram encontradas também novas características, como a produção de um RNA mensageiro aberrante, sem o éxon 11, associado a uma variante sinônima no gene da coroideremia; e variantes descritas pela primeira vez na literatura nos genes CEP250 (c.2512delC, c.5579_5580dupAG, c.5959C>T), TUBGCP4 (c.1380G>A), JAG1 (c.713dupC, c.719dupC, c.1268_1269insA, c,2066del, c.2694C>A, c.3234dupT) e no gene HGSNAT (c.715del, c.118G>A, c.1218_1220delinsTAT, c.1297A>G, c.1726G>T). Foi descrito o tratamento em uma paciente com atrofia girata avançada e variantes p.Tyr299* e p.Ala270Pro no gene OAT, responsivas à terapia com suplementação de vitamina B6 e dieta restrita de proteínas. Foi observada uma variação no espessamento da zona elipsoide no exame de tomografia de coerência óptica associada aos níveis de ornitina plasmática, que pode se tornar um biomarcador anatômico de resposta ao tratamento. Conclusões: É um desafio assistir pacientes com distrofias hereditárias da retina e da coroide, raras e ultrarraras, associadas ou não a síndromes. A maioria são doenças degenerativas e sem cura; além disso, muitos demoram para ter o seu diagnóstico definitivo. É essencial a medicina de precisão com o diagnóstico acurado, o teste molecular e o aconselhamento genético para um melhor acompanhamento oftalmológico e multidisciplinar desses pacientes raros. Com o avanço da terapia gênica, o teste genético tem ganhado importância. A possibilidade de novas terapias traz esperança para pessoas com doenças raras e ultrarraras e para as famílias, além de motivação para pesquisas ao redor do mundo. |
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