O papel da Oligopeptidase Ndel1 no neurodesenvolvimento e transtornos mentais como a esquizofrenia, transtorno bipolar e o transtorno do espectro autista

• Autor(a) principal: Nani, João Victor Silva [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/70748
• topic: Modelos animais; Modelos celulares; Nuclear distribution element like-1; Oligopeptidases; Transtornos mentais

Os transtornos mentais (TMs) são altamente prevalentes e clinicamente debilitantes, resultando de disfunções no sistema nervoso central. O trabalho do grupo tem sido focado em compreender as alterações associadas a diferentes transtornos, como a esquizofrenia (ESQ), o transtorno bipolar (TB), entre outros, que compartilham semelhanças na etiologia e em sintomas clínicos, por meio da avaliação do papel das oligopeptidases na suscetibilidade e na progressão desses transtornos. Neste trabalho, realizamos avaliações bioquímicas, moleculares, celulares e comportamentais em modelos com características relacionadas aos TMs. Nosso objetivo é estudar os mecanismos reguladores da atividade da oligopeptidase Ndel1 (Nuclear distribution element like-1), que se destaca como um potencial biomarcador para o diagnóstico de diferentes doenças do cérebro e como potencial ferramenta importante para avaliar a terapia de TMs. Mostramos previamente que a atividade da Ndel1 diminui em pacientes com ESQ e também em um modelo animal para o estudo da ESQ, após o tratamento com antipsicóticos, e com associação com a melhora de sintomas e/ou reversão do comportamento ESQ-símile. Utilizando um modelo animal transgênico superexpressando o gene humano DISC1 (Disrupted-in-Schizophrenia 1) humano íntegro e não mutante (tgDISC1), que reproduz a formação de agregados proteicos de DISC1, observados em amostras post-mortem de cérebro de pacientes com TMs, descrevemos a correlação entre a atividade reduzida de Ndel1, as alterações comportamentais e o posicionamento alterado de neurônios em diferentes regiões cerebrais. Observamos que a administração de uma subdose de anfetamina aumenta a atividade da Ndel1 em animais tgDISC1 e células de neuroblastoma humano SK-N-AS, sugerindo um envolvimento da Ndel1 na regulação de vias dopaminérgicas. No entanto, o antipsicótico atípico clozapina não afetou a atividade da Ndel1 nem reverteu as alterações comportamentais nos animais tgDISC1. Em um estudo clínico duplo-cego randomizado, observamos redução significativa da atividade da Ndel1 em pacientes com ESQ crônica após a administração do nitroprussiato de sódio (sNP) que determina melhora dos sintomas clínicos, oferecendo uma abordagem inovadora para os pacientes resistentes aos antipsicóticos empregados na clínica. Também demonstramos que a diminuição da atividade Ndel1 correlaciona com menor volume cerebral, em modelos de déficit no neurodesenvolvimento como a síndrome congênita do vírus Zika (ZIKV), e que pode levar à microcefalia. Além disso, realizamos a avaliação bioquímica/molecular de organóides cerebrais humanos derivados de iPSCs de pacientes com Transtorno do Espectro Autista (TEA) e controles saudáveis, observando menor atividade e expressão de Ndel1 nos organóides de pacientes com TEA, sugerindo que a correlação negativa entre a atividade e expressão de Ndel1 e o tamanho dos organoides possa indicar um papel para a Ndel1 nesse fenótipo específico. O presente estudo fortalece a Ndel1 como potencial alvo para pesquisas em TMs relacionados ao neurodesenvolvimento, destacando a sua importância também em respostas a intervenções farmacológicas diversas, embora mais estudos ainda sejam necessários para a melhor compreensão do papel da Ndel1 nesses contextos.