Investigação das bases moleculares do câncer não medular familiar da tireoide

• Autor(a) principal: Lima, Erika Urbano de [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=6964036; https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/52332
• topic: Neoplasias da glândula tireoide/genética; Neoplasias da glândula tireoide/etiologia; Exoma; Susceptibilidade; Neoplasms of the thyroid gland / genetics; Neoplasms of the thyroid gland / etiology; Exoma; Susceptibility

Aproximadamente 95% dos casos de câncer da tireoide se originam em células foliculares (CNMT). A grande maioria são esporádicos (90%), porém de 3-9% correspondem as formas familiares (CNMFT), caracterizadas pela existência de três ou mais familiares de primeiro grau afetados pelo câncer da tireoide. Pode ser dividido em diferentes subgrupos: carcinoma papilífero da tireoide (CPT) familiar com ou sem a presença de células oxifilias, CPT familiar com tumor papilar renal e CPT familiar com bócio multinodular. Alguns locus cromossômicos e genes foram associados a famílias com fenótipos específicos de CNMFT. Acredita-se que possa ser uma doença poligênica com herança autossômica dominante e penetrância variável. O objetivo deste estudo foi identificar variantes genéticas envolvidas na predisposição ao CNMFT em duas famílias brasileiras utilizando o sequênciamento do exoma (Whole Exome Sequencing - WES) e análises específicas de bioinformática. Para o WES de amostras de DNA de leucócitos do sangue periférico foi utilizando o kit SureSelectXT Human All Exon V6+UTR Capture Library (Agilent) e a plataforma Illumina® NextSeq™500. Para a seleção das variantes foi realizada uma extensa análise de bioinformática utilizando 12 programas específicos e 4 bancos de dados populacionais (ExAc, AbraOM, dbSNP e Ensembl). Na primeira família, oriunda da cidade de Manaus (Amazonas) e caracterizada como CPT familiar com bócio multinodular foi identificada a variante c.C110A do gene ACTL8, presente exclusivamente em todos os indivíduos afetados. As análises mostraram que a variante do gene ACTL8 pode prejudicar a função e estrutura protéica, a qual pode interagir com proteínas de citoesqueleto e de diferenciação epitelial. Na segunda família oriunda da cidade de Jacobina (Bahia) e classificada como CPT familiar sem células oxifílicas foram identificadas as variantes c.C623T e c.C2654T dos genes SRPX2 e EPHB1. Ambas variantes foram classificadas como prejudiciais em todas as análises de predição e a presença conjunta destas mostrou aumento da razão de chances para desenvolver a doença (OR= 51; 95% IC: 1,7046 - 1525,9024; P=0.0234), com sensibilidade de 100% e especificidade de 88,9%. Também foi observado que ambas proteínas (SRPX2 e EPHB1) participariam de uma rede de interações relacionada à ativação da via MAPK. Estes resutados sugerem que as variantes dos genes ACTL8, SRPX2 e EPBH1 identificadas neste estudo conferem susceptibilidade para o desenvolvimento do CNMF nestas famílias em particular. Estes resultados vão de encontro com a literatura que sugere que os fatores genéticos de suceptibilidade do CNMFT são específicos para cada família.