Efeito imunomodulador da metaloprotease bacteriana oligopeptidase A no tratamento do melanoma murino B16F10-NEX2
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UNIFESP |
Texto Completo: | https://repositorio.unifesp.br/11600/65744 |
Resumo: | Nos últimos anos houve um aumento significativo na incidência do melanoma. As terapias disponíveis atualmente contra essa doença, infelizmente, não aumentam significativamente a sobrevida dos pacientes, e, portanto, novas alternativas terapêuticas são necessárias. Fatores imunossupressores presentes no microambiente tumoral fazem com que a resposta imune antitumoral não seja efetiva, além de também reduzirem a eficácia das imunoterapias antitumorais já em uso atualmente. Imunomoduladores são alternativas atraentes para a neutralização da imunossupressão do microambiente tumoral, através da ativação de efetores da resposta imune. Estudos realizados com diferentes proteases demonstraram que estas são capazes de ativar células do sistema imune. Nosso grupo demonstrou que metaloproteases, tanto de origem bacteriana como eucariótica, quando utilizadas para o tratamento in vivo do melanoma murino B16F10-Nex2, reduzem significativamente o crescimento desse modelo tumoral, pela modulação do sistema imunológico. A arazima, de origem bacteriana, e a thimet oligopeptidase (TOP) clonada a partir de células murinas, foram capazes de ativar células do sistema imune, mesmo em sua forma inativa, através da interação com o receptor TLR-4 e sinalização dependente da via Myd88/TRIF/MAPK, e inibir o desenvolvimento do melanoma murino através de uma resposta dependente de linfócitos T e interferon-. Estudo anterior do nosso grupo demonstrou que a Oligopeptidase A (Opda), uma outra metaloprotease bacteriana, também reduziu significativamente o número de nódulos metastáticos pulmonares. A OpdA foi capaz de ativar células dendríticas in vitro, aumentando a produção de citocinas pró-inflamatórias, óxido nítrico, e, também, a expressão de moléculas coestimuladoras na superfície celular, em efeito independente de sua atividade proteolítica, e também pela interação com TLR-4 e de vias de sinalização dependentes de MyD88/TRIF. Neste trabalho, complementando os estudos com a OpdA, mostramos que o efeito antitumoral da OpdA depende de linfócitos T CD4+ e CD8+ tumor-específicos, e do IFN- induzido pelo tratamento com a metaloprotease. |
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Silva, Gabrielli Novaes [UNIFESP]http://lattes.cnpq.br/0142838062979577http://lattes.cnpq.br/6913514130496062Rodrigues, Elaine Guadelupe [UNIFESP]São Paulo2022-10-14T17:48:10Z2022-10-14T17:48:10Z2022https://repositorio.unifesp.br/11600/65744Nos últimos anos houve um aumento significativo na incidência do melanoma. As terapias disponíveis atualmente contra essa doença, infelizmente, não aumentam significativamente a sobrevida dos pacientes, e, portanto, novas alternativas terapêuticas são necessárias. Fatores imunossupressores presentes no microambiente tumoral fazem com que a resposta imune antitumoral não seja efetiva, além de também reduzirem a eficácia das imunoterapias antitumorais já em uso atualmente. Imunomoduladores são alternativas atraentes para a neutralização da imunossupressão do microambiente tumoral, através da ativação de efetores da resposta imune. Estudos realizados com diferentes proteases demonstraram que estas são capazes de ativar células do sistema imune. Nosso grupo demonstrou que metaloproteases, tanto de origem bacteriana como eucariótica, quando utilizadas para o tratamento in vivo do melanoma murino B16F10-Nex2, reduzem significativamente o crescimento desse modelo tumoral, pela modulação do sistema imunológico. A arazima, de origem bacteriana, e a thimet oligopeptidase (TOP) clonada a partir de células murinas, foram capazes de ativar células do sistema imune, mesmo em sua forma inativa, através da interação com o receptor TLR-4 e sinalização dependente da via Myd88/TRIF/MAPK, e inibir o desenvolvimento do melanoma murino através de uma resposta dependente de linfócitos T e interferon-. Estudo anterior do nosso grupo demonstrou que a Oligopeptidase A (Opda), uma outra metaloprotease bacteriana, também reduziu significativamente o número de nódulos metastáticos pulmonares. A OpdA foi capaz de ativar células dendríticas in vitro, aumentando a produção de citocinas pró-inflamatórias, óxido nítrico, e, também, a expressão de moléculas coestimuladoras na superfície celular, em efeito independente de sua atividade proteolítica, e também pela interação com TLR-4 e de vias de sinalização dependentes de MyD88/TRIF. Neste trabalho, complementando os estudos com a OpdA, mostramos que o efeito antitumoral da OpdA depende de linfócitos T CD4+ e CD8+ tumor-específicos, e do IFN- induzido pelo tratamento com a metaloprotease.In recent years there has been a significant increase in the incidence of melanoma. The therapies currently available against this disease, unfortunately, do not significantly increase patient survival, and therefore, new therapeutic alternatives are needed. Immunosuppressive factors present in the tumor microenvironment impairs the antitumor immune response in addition to reducing the effectiveness of anti-tumor immunotherapies already in use today. Immunomodulators are attractive alternatives for neutralizing the immunosuppression of the tumor microenvironment, by activating effectors of the immune response. Studies carried out with different proteases have shown that some of them are able to activate cells of the immune system. Our group demonstrated that metalloproteases, both bacterial and eukaryotic, when used for the in vivo treatment of murine melanoma B16F10-Nex2, significantly reduce the growth of this tumor model, by modulating the immune system. Arazyme of bacterial origin, and thimet oligopeptidase (TOP) cloned from murine cells, were able to activate cells of the immune system, even in their inactive form, through interaction with the TLR-4 receptor and Myd88/TRIF/MAPK pathway-dependent signaling, inducing a T-lymphocyte- and interferon--dependent tumor response. A previous study by our group showed that Oligopeptidase A (Opda), a bacterial metalloprotease obtained from a different microorganism, also significantly reduced the number of pulmonary metastatic nodules. OpdA was able to activate dendritic cells (DC) in vitro, increasing the production of pro-inflammatory cytokines, nitric oxide, and also the expression of costimulatory molecules on DC surface. This effect was independent of its proteolytic activity, but dependent on the interaction with TLR-4 and MyD88 / TRIF signaling pathways. In this work, complementing the studies with OpdA, we show that the antitumor effect of OpdA depends on tumor-specific CD4+ and CD8+ T lymphocytes, and on IFN- induced by treatment with metalloprotease.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)77 f.porUniversidade Federal de São PauloMelanoma murino B16F10-Nex2MetaloproteaseOligopeptidase AImunomodulaçãoAtividade antitumoralEfeito imunomodulador da metaloprotease bacteriana oligopeptidase A no tratamento do melanoma murino B16F10-NEX2Immunomodulatory effect of bacterial metaloprotease oligopeptidase A in the treatment of murine melanoma B16F10-NEX2info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UNIFESPinstname:Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)instacron:UNIFESPEscola Paulista de Medicina (EPM)Microbiologia e ImunologiaORIGINALDissertação Gabrielli.pdfDissertação Gabrielli.pdfDissertação de Mestradoapplication/pdf1737089${dspace.ui.url}/bitstream/11600/65744/1/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20Gabrielli.pdf66500b46cf468855a3bcb1e1fe360563MD51open accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-85869${dspace.ui.url}/bitstream/11600/65744/2/license.txt725422548a23067f38b111e8a228bc80MD52open accessTEXTDissertação Gabrielli.pdf.txtDissertação Gabrielli.pdf.txtExtracted texttext/plain146779${dspace.ui.url}/bitstream/11600/65744/3/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20Gabrielli.pdf.txt5107f3d3b29840a05e8f9db71cc777f7MD53open accessTHUMBNAILDissertação Gabrielli.pdf.jpgDissertação Gabrielli.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg3797${dspace.ui.url}/bitstream/11600/65744/5/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20Gabrielli.pdf.jpgc676c7833f765f7ec64efb58c71ccbedMD55open access11600/657442022-10-19 10:19:30.536open 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Efeito imunomodulador da metaloprotease bacteriana oligopeptidase A no tratamento do melanoma murino B16F10-NEX2 Silva, Gabrielli Novaes [UNIFESP] Melanoma murino B16F10-Nex2 Metaloprotease Oligopeptidase A Imunomodulação Atividade antitumoral |
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Rodrigues, Elaine Guadelupe [UNIFESP] |
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Rodrigues, Elaine Guadelupe [UNIFESP] |
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Melanoma murino B16F10-Nex2 Metaloprotease Oligopeptidase A Imunomodulação Atividade antitumoral |
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Melanoma murino B16F10-Nex2 Metaloprotease Oligopeptidase A Imunomodulação Atividade antitumoral |
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Nos últimos anos houve um aumento significativo na incidência do melanoma. As terapias disponíveis atualmente contra essa doença, infelizmente, não aumentam significativamente a sobrevida dos pacientes, e, portanto, novas alternativas terapêuticas são necessárias. Fatores imunossupressores presentes no microambiente tumoral fazem com que a resposta imune antitumoral não seja efetiva, além de também reduzirem a eficácia das imunoterapias antitumorais já em uso atualmente. Imunomoduladores são alternativas atraentes para a neutralização da imunossupressão do microambiente tumoral, através da ativação de efetores da resposta imune. Estudos realizados com diferentes proteases demonstraram que estas são capazes de ativar células do sistema imune. Nosso grupo demonstrou que metaloproteases, tanto de origem bacteriana como eucariótica, quando utilizadas para o tratamento in vivo do melanoma murino B16F10-Nex2, reduzem significativamente o crescimento desse modelo tumoral, pela modulação do sistema imunológico. A arazima, de origem bacteriana, e a thimet oligopeptidase (TOP) clonada a partir de células murinas, foram capazes de ativar células do sistema imune, mesmo em sua forma inativa, através da interação com o receptor TLR-4 e sinalização dependente da via Myd88/TRIF/MAPK, e inibir o desenvolvimento do melanoma murino através de uma resposta dependente de linfócitos T e interferon-. Estudo anterior do nosso grupo demonstrou que a Oligopeptidase A (Opda), uma outra metaloprotease bacteriana, também reduziu significativamente o número de nódulos metastáticos pulmonares. A OpdA foi capaz de ativar células dendríticas in vitro, aumentando a produção de citocinas pró-inflamatórias, óxido nítrico, e, também, a expressão de moléculas coestimuladoras na superfície celular, em efeito independente de sua atividade proteolítica, e também pela interação com TLR-4 e de vias de sinalização dependentes de MyD88/TRIF. Neste trabalho, complementando os estudos com a OpdA, mostramos que o efeito antitumoral da OpdA depende de linfócitos T CD4+ e CD8+ tumor-específicos, e do IFN- induzido pelo tratamento com a metaloprotease. |
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2022 |
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