Estudo de inibição da leader protease Lbpro via ligação do grupo Tiol usando teluretos orgânicos

• Autor(a) principal: Santos Junior, Gilberto Alves Dos [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=7838687; https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/59648
• topic: Cysteine Proteinase Inhibitors; Foot-And-Mouth Disease; Tellurium; Papain

A febre aftosa, ou “foot-and-mouth disease” (FMD), é uma doença viral altamente contagiosa que infecta bovinos, caprinos, ovinos e suínos, raramente afetando seres humanos. A prevalência desta doença afeta diretamente a economia de muitos países, incluindo o Brasil, uma vez que o comércio internacional de alimentos de origem animal é controlado através de rígidas regulações fitossanitárias. Atualmente a febre aftosa não possui tratamento, e a principal medida profilática é a utilização de vacinas. Seu agente etiológico é um vírus de RNA da família Picornaviridae, cujo RNA é traduzido em uma única poliproteína que, mediante processamento por proteases específicas codificadas pelo próprio vírus, libera proteínas estruturais e não estruturais para sua replicação. Dentre estas proteases, as chamadas Proteases Líderes ou “Leader Proteases” (Lbpro) apresentam destacada importância na biologia do vírus, uma vez que estão relacionadas com o processamento, a maturação e a replicação viral. A Lbpro é uma cisteíno-peptidase, e, portanto, o grupo tiol da císteína de seu sítio catalítico é alvo para sua inibição quando se utilizam compostos capazes de reagir com esse grupo funcional. O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e caracterizar inibidores que possuem o átomo de telúrio como agente central contra a atividade proteolítica de Lbpro. Para isso, realizamos ensaios cinéticos de inibição da atividade desta enzima usando uma biblioteca de compostos derivados de telúrio orgânicos estruturalmente diferentes capazes de inibir as peptidases cisteína através da formação de ligação covalente entre o átomo de telúrio multivalência e o grupo tiol catalítico livre de Lbpro. A especificidade de Lbpro pelos inibidores foi medida pelo ensaio comparativo usando a cisteína-peptidase papaína como referência. Nossos resultados indicam que os melhores inibidores da Lbpro foram compostos maiores no qual o átomo de telúrio encontrava-se em uma posição central na molécula permitindo uma maior interação com o sítio catalítico da Lbpro devido a simetria de encaixe destes inibidores, em contraste com a seletividade à papaína. Desta forma, tais inibidores de cisteína-proteases no sítio ativo são promissores para avaliar as especificidade e características de inibição que são singulares para Lbpro e direcionar a síntese de inibidores mais seletivos.