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Níveis séricos in vivo da proteína não estrutural 1 e parâmetros da resposta imune em pacientes infectados com o vírus dengue apresentando diferentes desfechos clínicosDengue.Proteínas não estruturais Virais.Óxido nítrico.Receptor 4 toll-like.Fator de necrose tumoral alfa.Interleucina-10.Subunidade p40 da interleucina-12.Dengue.Viral nonstructural proteins.Tumor necrosis factor-alpha.Interleukin-10.Interleukin-12 subunit p40Nitric oxide.Toll-like receptor 4.ImunologiaMecanismos imunopatológicos envolvidos no desenvolvimento de manifestações clínicas graves durante a infecção pelo vírus da dengue (DENV) ainda não são totalmente compreendidos, entretanto, verifica-se que interações monócito-endoteliais desempenham um papel central na patofisiologia da doença grave. Durante a infecção por DENV, monócitos ativados produzem fatores solúveis importantes, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucinas 10 e 12 (IL- 10 e IL-12p40) e óxido nítrico (NO), que podem ser críticos para a imunopatogênese. Estas moléculas podem ser produzidas por monócitos em resposta à estimulação do receptor toll-like 4 (TLR4). A intensidade da replicação do DENV durante o início da infecção pode contribuir para desfechos clínicos distintos, tornando-se importante conhecer o impacto de proteínas virais em alguns parâmetros da resposta imune de pacientes infectados pelo DENV, tais como a expressão de TLR4 e a produção de NO, TNF-α, IL-10 e IL-12p40. Uma ligação precisa entre os níveis secretados da proteína não-estrutural 1 (NS1) e possíveis alterações da resposta imune nas infecções pelo DENV ainda é obscura. O objetivo do presente estudo foi investigar as relações entre níveis in vivo de NS1 solúvel e parâmetros da resposta imune (expressão de TLR4 e produção de TNF-α, NO, IL-10 e IL-12p40) em pacientes infectados com o DENV apresentando diferentes desfechos clínicos. Em um grupo de 196 pacientes infectados pelo DENV foram avaliados os níveis séricos de TNF-α, IL-10, IL-12p40 e NS1 (ELISA) e de NO (Reação de Griess). Além disto, foram avaliados em um subgrupo de 37 pacientes com dengue (apresentando diferentes desfechos clínicos) e 20 voluntários saudáveis não infectados, a produção de TNF-α por células mononucleares do sangue periférico (PBMC) e a expressão de TLR4 em células CD14 por citometria de fluxo. Verificou-se uma reduzida expressão de TLR4 em pacientes com dengue grave quando comparados com os pacientes com dengue clássica (DC). Foram encontrados níveis mais altos de NS1 e níveis reduzidos de NO séricos, além de uma menor resposta de TLR4 à estimulação por LPS com uma consequente redução da produção de TNF-α por PBMC de pacientes com dengue grave quando comparados aos pacientes com DC. Estes resultados mostram que no curso da doença dengue, alguns dos parâmetros da resposta imune sofrem alterações, dependendo da fase e da gravidade da doença. Pacientes com dengue grave apresentaram níveis séricos mais elevados de NS1 e alterações em alguns parâmetros da resposta imune, quando comparado com pacientes com dengue clássica, o que pode contribuir para desfechos clínicos diferentes observados nas infecções por DENV em humanos.Immunopathological mechanism involved in the development of severe clinical manifestations during dengue virus (DENV) infection are not yet fully understood. However, it is apparent that monocyte-endothelial interactions play a central role in the pathophysiology of severe disease. During DENV infection, activated monocytes produce important soluble factors, such as tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin 10 and 12 (IL-10 and IL-12p40) and nitric oxide (NO), which might be critical to immunopathogenesis. These molecules are produced by monocytes in response to toll like receptor 4 (TLR4) stimulation. Given the fact that intensity of DENV replication during the early times of infection could determine clinical outcomes, it’s important to know the impact of viral proteins on innate immune parameters of DENV infected patients, such as TLR4 expression and IL-10,TNF-α and NO production. A precise link between dengue nonstructural protein 1 (NS1) levels and alterations of innate immune response is still obscure. Thus, the aim of the present study was to investigate the relationships between in vivo dengue nonstructural protein 1 (NS1) levels and immune response parameters (TLR4 expression, IL-10, IL-12p40, TNF-α and NO production) on infected dengue patients with different clinical outcomes. We evaluated TNF-α, IL-10, IL-12p40 and NS1 serum levels (ELISA) and NO (Griess Reaction) on a group of 196 DENV infected patients. Besides that, TNF-α production by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and TLR4 expression on CD14+ cells (flow cytometry) were also analyzed on a subgroup of 37 dengue patients with different clinical outcomes and 20 healthy controls. We detected a lower expression of TLR4 in patients with severe dengue when compared to patients with dengue fever (DF). In addition, we also found higher NS1 and lower NO serum levels and a poor response of TLR4 to LPS (with a reduced TNF-α production) in PBMCs obtained from severe dengue patients when compared to DF patients. These results show that in the course of dengue disease, some innate immune parameters may changes, depending on the phase and severity of the disease. During the acute phase of DENV infection, severe dengue patients display higher serum levels of NS1 and alterations on some innate immune response parameters, that may contribute to different clinical outcomes observed on dengue virus infection in humans.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisFundação de Ensino e Pesquisa de UberabaUniversidade Federal do Triângulo MineiroUniversidade Federal do Triângulo MineiroInstituto de Ciências da Saúde - ICS::Programa de Pós-Graduação em Ciências da SaúdeBrasilUFTMPrograma de Pós-Graduação em Ciências da SaúdeTEIXEIRA, David Nascimento Silva58032762604http://lattes.cnpq.br/3854191631282492CARVALHO, Denise Maciel2019-11-12T20:36:37Z2014-10-29info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfapplication/pdfCARVALHO, Denise Maciel. Níveis séricos in vivo da proteína não estrutural 1 e parâmetros da resposta imune em pacientes infectados com o vírus dengue apresentando diferentes desfechos clínicos. 2014. 99f . Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, 2014 .http://bdtd.uftm.edu.br/handle/tede/905porACIOLI-SANTOS, B.; SEGAT, L.; DHALIA, R.; BRITO, C. A. A.; BRAGA-NETO, U. M.; MARQUES, E. T. A.; CROVELLA, S. MBL2 gene polymorphisms protect against development of thrombocytopenia associated with severe dengue phenotype. Human Immunology, v. 69, p. 122-128, 2008. AMORIM, F. M.; RODRIGUES, Y. K.; BARBOSA, T. P.; NÉRIS, P. L.; CALDAS, J. P.; SOUSA, S. C.; LEITE, J. A.; RODRIGUES-MASCARENHAS, S.; VASCONCELLOS, M. L.; OLIVEIRA, M. R. Morita-Baylis-Hillman adduct shows in vitro activity against Leishmania (Viannia) braziliensis associated with a reduction in IL-6 and IL-10 but independent of nitric oxide. 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