Função da Aspirin-triggered RvD1 (AT-RvD1) em células epiteliais brônquicas estimuladas com a IL-4
| Autor(a) principal: | |
|---|---|
| Data de Publicação: | 2014 |
| Tipo de documento: | Dissertação |
| Idioma: | por |
| Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFTM |
| Texto Completo: | http://bdtd.uftm.edu.br/handle/tede/183 |
Resumo: | As células epiteliais brônquicas contribuem para o início e/ou manutenção da resposta inflamatória das vias aéreas como na asma. A ativação de células epiteliais brônquicas induz a produção de quimiocinas, expressão de moléculas de adesão e citocinas que podem influenciar a modulação do processo inflamatório. A asma é uma doença inflamatória das vias aéreas caracterizada pela migração de leucócitos, principalmente eosinófilos, hipersecreção de muco e hiperreatividade das vias aéreas (HRA). A IL-4 é a principal citocina envolvida na resposta do tipo Th2 e modula, dentre outras, a produção da quimiocina CCL2 e IL-8 que estão envolvidas na patofisiologia de algumas doenças inflamatórias, como, a asma. Na resolução da inflamação aguda, mediadores lipídicos como a resolvina D1 (RvD1) e seu epímero AT-RvD1 são produzidos no local da inflamação. Estes mediadores demonstram atividades pró-resolução, acelerando a resolução da inflamação e a restituição da homeostasia do tecido. No modelo de asma experimental tanto a RvD1, quanto o AT-RvD1 demonstraram atividade pró-resolução reduzindo algum dos principais fenótipos da asma (hiperreatividade das via aéreas, produção de citocinas/quimiocinas e inflamação pulmonar). No presente projeto estes resultados foram estendidos e avaliou-se a modulação do AT-RvD1 na ativação de células epiteliais brônquicas humanas (linhagem BEAS-2B) estimuladas com a IL-4 através da análise da produção de CCL2, IL-8 e a expressão das vias de sinalização dos fatores de transcrição STAT6 e NF-B. Além disso, avaliou-se a expressão de SOCS1 e 3. IL-4 aumentou a produção de CCL2 e IL-8, assim como, aumentou a fosforilação de STAT6, NF-B, SOCS1 e SOCS3 quando comparado com o grupo controle. AT-RvD1 (100 nM) reduziu a produção de CCL2 e IL-8 quando comparado com células tratados somente com IL-4. Este efeito foi dependente do receptor ALX uma vez que, o antagonista deste receptor (BOC1) reverteu o efeito do AT-RvD1. AT-RvD1 reduziu também a fosforilação de STAT6 e NF-B. Adicionalmente AT-RvD1 reduziu a expressão gênica de SOCS1 e aumentou SOCS3 quando comparado com células estimuladas com IL-4. Uma vez que estas quimiocinas e estas vias de sinalização estão envolvidas na modulação da resposta neutrofílica e/ou eosinofílica da asma, o AT-RvD1 pode ser usado como terapia alternativa assim como, fornecer subsídios para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para controle das doenças inflamatórias das vias aéreas, como a asma. |
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Função da Aspirin-triggered RvD1 (AT-RvD1) em células epiteliais brônquicas estimuladas com a IL-4Células Epiteliais BrônquicasAT-RvD1. IL-4Bronchial Epithelial CellsAT-RvD1. IL-4ImunologiaAs células epiteliais brônquicas contribuem para o início e/ou manutenção da resposta inflamatória das vias aéreas como na asma. A ativação de células epiteliais brônquicas induz a produção de quimiocinas, expressão de moléculas de adesão e citocinas que podem influenciar a modulação do processo inflamatório. A asma é uma doença inflamatória das vias aéreas caracterizada pela migração de leucócitos, principalmente eosinófilos, hipersecreção de muco e hiperreatividade das vias aéreas (HRA). A IL-4 é a principal citocina envolvida na resposta do tipo Th2 e modula, dentre outras, a produção da quimiocina CCL2 e IL-8 que estão envolvidas na patofisiologia de algumas doenças inflamatórias, como, a asma. Na resolução da inflamação aguda, mediadores lipídicos como a resolvina D1 (RvD1) e seu epímero AT-RvD1 são produzidos no local da inflamação. Estes mediadores demonstram atividades pró-resolução, acelerando a resolução da inflamação e a restituição da homeostasia do tecido. No modelo de asma experimental tanto a RvD1, quanto o AT-RvD1 demonstraram atividade pró-resolução reduzindo algum dos principais fenótipos da asma (hiperreatividade das via aéreas, produção de citocinas/quimiocinas e inflamação pulmonar). No presente projeto estes resultados foram estendidos e avaliou-se a modulação do AT-RvD1 na ativação de células epiteliais brônquicas humanas (linhagem BEAS-2B) estimuladas com a IL-4 através da análise da produção de CCL2, IL-8 e a expressão das vias de sinalização dos fatores de transcrição STAT6 e NF-B. Além disso, avaliou-se a expressão de SOCS1 e 3. IL-4 aumentou a produção de CCL2 e IL-8, assim como, aumentou a fosforilação de STAT6, NF-B, SOCS1 e SOCS3 quando comparado com o grupo controle. AT-RvD1 (100 nM) reduziu a produção de CCL2 e IL-8 quando comparado com células tratados somente com IL-4. Este efeito foi dependente do receptor ALX uma vez que, o antagonista deste receptor (BOC1) reverteu o efeito do AT-RvD1. AT-RvD1 reduziu também a fosforilação de STAT6 e NF-B. Adicionalmente AT-RvD1 reduziu a expressão gênica de SOCS1 e aumentou SOCS3 quando comparado com células estimuladas com IL-4. Uma vez que estas quimiocinas e estas vias de sinalização estão envolvidas na modulação da resposta neutrofílica e/ou eosinofílica da asma, o AT-RvD1 pode ser usado como terapia alternativa assim como, fornecer subsídios para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para controle das doenças inflamatórias das vias aéreas, como a asma.Bronchial epithelial cells represent the first line of defense against microorganisms and allergens in the airways and play an important role in chronic inflammatory processes such as asthma. In an experimental model, both RvD1 and AT-RvD1, lipid mediators of inflammation resolution, ameliorated some of the most important phenotypes of experimental asthma. Here, we extend these results and demonstrate the effect of AT-RvD1 on bronchial epithelial cells (BEAS-2B) stimulated with IL-4. AT-RvD1 (100 nM) decreased both CCL2 and IL-8 production, in part by decreasing STAT6 and NF-B pathways. Furthermore, the effects of AT-RvD1 were ALX/FRP2 receptor dependent, as the antagonist of this receptor (BOC1) reversed the inhibition of these chemokines by AT-RvD1. In addition, AT-RvD1 decreased SOCS1 and increased SOCS3 expression, which play important roles in Th1 and Th17 modulation, respectively. In conclusion, AT-RvD1 demonstrated significant effects on the IL-4-induced activation of bronchial epithelial cells and consequently the potential to modulate neutrophilic and eosinophilic airway inflammation in asthma. Taken together, these findings identify AT-RvD1 as a potential pro-resolving therapeutic agent for allergic responses in the airways.Universidade Federal do Triângulo MineiroInstituto de Ciências da Saúde - ICS::Curso de MedicinaBrasilUFTMCurso de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas - Parasitologia, Imunologia e MicrobiologiaROGÉRIO, Alexandre de Paula25940420800http://lattes.cnpq.br/6793953826948245OLIVEIRA, Johny Robison de2015-12-10T18:55:12Z2014-06-24info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfapplication/pdfOLIVEIRA, Johny Robison de. Função da Aspirin-triggered RvD1 (AT-RvD1) em células epiteliais brônquicas estimuladas com a IL-4. 2014. 45f. Dissertação(Mestrado em Ciências Fisiológicas) - Curso de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, 2014.http://bdtd.uftm.edu.br/handle/tede/183por1. C.H. Fanta, ``Asthma,´´ N Engl J Med, vol. 360, pp. 1002–1014, 2009. 2. A. E. Kelly-Welch, E. M. Hanson, M. R. Boothby, et al, ``Interleukin-4 and interleukin-13 signaling connections maps,´´ Science, vol. 300, pp. 1527-8, 2003. 3. W. W. Busse, R. F. Lemanske Jr, ``Asthma,´´ N Engl J Med, vol. 344, pp. 350–362, 2001. 4. C. M. Lloyd, E. M. Hessel, ``Functions of T cells in asthma: more than just T(H)2 cells,´´ Nat Rev Immunol, vol. 10, pp.838-48, 2010. 5. H. Hammad, B. N. Lambrecht, ``Dendritic cells and epithelial cells: linking innate and adaptive immunity in asthma,´´ Nat Rev Immunol, vol. 8, pp. 193-204, 2008. 6. Q. Sha, A. Q. Truong-Tran, J. R. Plitt, et al, ``Activation of airway epithelial cells by toll-like receptor agonists,´´ Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 31, pp. 358-64, 2004. 7. A. Kato, S. Favoreto Jr, P. C. Avila, et al, ``TLR3- and Th2 cytokine-dependent production of thymic stromal lymphopoietin in human airway epithelial cells,´´. J Immunol, vol. 179, pp. 1080-7, 2007. 8. H. F. Kauffman, ``Innate immune responses to environmental allergens,´´ Clin Rev Allergy Immunol, vol. 30, pp. 129-40, 2006. 9. N. Bilyk, P. G. Holt, ``Inhibition of the immunosuppressive activity of resident pulmonary alveolar macrophages by granulocyte/macrophage colony-stimulating factor,´´ J Exp Med, vol. 177, pp. 1773-7, 1993. 10. C. Ebeling, T. Lam, J. R. Gordon, et al, ``Proteinase-activated receptor-2 promotes allergic sensitization to an inhaled antigen through a TNF-mediated pathway, ´´ J Immunol, vol. 179, pp. 2910-7, 2007. 11. A. Kiss, M. Montes, S. Susarla, et al, ``A new mechanism regulating the initiation of allergic airway inflammation,´´ J Allergy Clin Immunol, vol. 120, pp. 334-42, 2007. 12. P. A. Stumbles, D. H. Strickland, C. L. Pimm, et al, ``Regulation of dendritic cell recruitment into resting and inflamed airway epithelium: use of alternative chemokine receptors as a function of inducing stimulus,´´ J Immunol, vol. 167, pp. 228-34, 2001. 13. C. M. Lilly, H. Nakamura, H. Kesselman, et al, ``Expression of eotaxin by human lung epithelial cells: induction by cytokines and inhibition by glucocorticoids,´´ J Clin Invest, vol. 99, pp. 1767-73, 1997. 14. J. Reibman, Y. Hsu, L. C. Chen, et al, ``Airway epithelial cells release MIP-3alpha/CCL20 in response to cytokines and ambient particulate matter,´´ Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 28, pp. 648-54, 2003. 15. D. C. Webb, Y. Cai, K. I. Matthaei, et al, ``Comparative roles of IL-4, IL-13, and IL-4Ralpha in dendritic cell maturation and CD4+ Th2 cell function,´´ J Immunol, vol. 178, pp. 219-27, 2007. 16. F. Q. Wen, T. Kohyama, X. Liu, et al, ``Interleukin-4- and interleukin-13-enhanced transforming growth factor-beta2 production in cultured human bronchial epithelial cells is attenuated by interferon-gamma,´´ Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 26, pp. 484-90, 2002. 17. W. K. Ip, C. K. Wong, C. W. Lam, ``Interleukin (IL)-4 and IL-13 up-regulate monocyte chemoattractant protein-1 expression in human bronchial epithelial cells: involvement of p38 mitogen-activated protein kinase, extracellular signal-regulated kinase 1/2 and Janus kinase-2 but not c-Jun NH2-terminal kinase 1/2 signalling pathways,´´ Clin Exp Immunol, vol. 145, pp. 162-72, 2006. 18. C. N. Serhan, S. Hong, K. Gronert, S. P. Colgan, P. R. Devchand, G. Mirick, R. L. Moussignac, ``Resolvins: a family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated by aspirin treatment that counter proinflammation signals,´´ J Exp Med, vol. 196, pp. 1025–1037, 2002 19. O. S. H. Eickmeier, O. Haworth, J. N. Hilberath, F. Gao, M. Uddin, R. H. Croze, T. Carlo, M. A. Pfeffer, B. D. Levy, ``Aspirin-triggered resolvin D1 reduces mucosal inflammation and promotes resolution in a murine model of acute lung injury.Mucosal Immunol,´´ vol. 6, pp. 256-66, 2013. 20. A. P. Rogerio, O. Haworth, R. Croze, S. F. Oh, M. Uddin, T. Carlo, M. A. Pfeffer, R. Priluck, C. N. Serhan, B. D. Levy, ``Resolvin D1 and aspirin-triggered resolvin D1 promote resolution of allergic airways responses,´´ J Immunol. Vol. 189, pp. 1983-91, 2012. 21. C. Bonnans, D. Gras, C. Chavis, B. Mainprice, I. Vachier, P. Godard, P. Chanez ``Synthesis and anti-inflammatory effect of lipoxins in human airway epithelial cells,´´ Biomed Pharmacother, vol. 61, pp. 261-7, 2007. 22. T. Nakamura, Y. Kamogawa, K. Bottomly, et al, ``Polarization of IL-4- and IFN-gamma-producing CD4+ T cells following activation of naive CD4+ T cells,´´ J Immunol, vol. 158, pp. 1085-94, 1997. 23. J. Cao, C. K. Wong, Y. Yin, et al, ``Activation of human bronchial epithelial cells by inflammatory cytokines IL-27 and TNF-alpha: implications for immunopathophysiology of airway inflammation,´´ J Cell Physiol, vol. 223, pp. 788-97, 2010. 24. J. C. Porter, A. Hall, ``Epithelial ICAM-1 and ICAM-2 regulate the egression of human T cells across the bronchial epithelium,´´ vol. 23, pp. 492-502, 2009. 25. A. B. Thompson, R. A. Robbins, D. J. Romberger, et al, ``Immunological functions of the pulmonary epithelium,´´ Eur Respir J, vol. 8, pp. 127-49, 1995. 26. F. Q. Wen, T. Kohyama, X. Liu, et al, ``Interleukin-4- and interleukin-13-enhanced transforming growth factor-beta2 production in cultured human bronchial epithelial cells is attenuated by interferon-gamma,´´ Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 26, pp. 484-90, 2002. 27. D. Wu, W. Tan, Q. Zhang, X. Zhang, H. Song, ``Effects of ozone exposure mediated by BEAS-2B cells on T cells activation: a possible link between environment and asthma,´´ Asian Pac J Allergy Immunol, vol. 32, pp. 25-33, 2014. 28. D. Hebenstreit, P. Luft, A. Schmiedlechner,G. Regl, A. M. Frischauf, F. Aberger, A. Duschl,J. Horejs-Hoeck, ``IL-4 and IL-13 induce SOCS-1 gene expression in A549 cells by three functional STAT6-binding motifs located upstream of the transcription initiation site,´´ J Immunol, vol. 171, PP. 5901-7, 2003. 29. L. Gu, S. Tseng, R. M. Horner, et al, ``Control of TH2 polarization by the chemokine monocyte chemoattractant protein-1,´´ Nature, vol. 404, pp. 407-11, 2000. 30. A. E. Kelly-Welch, E. M. Hanson, M. R. Boothby, et al, ``Interleukin-4 and interleukin-13 signaling connections maps,´´ Science, vol. 300, pp. 1527-8, 2003. 31. No authors listed, ``Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding,recommendations, and unanswered questions,´´ American Thoracic Society, Am J Respir Crit Care Med, vol. 162, pp. 2341-51, 2000. 32. S. Sur, T. B. Crotty, G. M. Kephart, B. A. Hyma, T. V. Colby, C. E. Reed, L. W. Hunt, G. J. Gleich, ``Sudden-onset fatal asthma. A distinct entity with few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa?,´´ Am Rev Respir Dis, vol. 148, pp. 713-9, 1993. 33. J. V. Fahy, K. W. Kim, J. Liu, H. A. Boushey, ``Prominent neutrophilic inflammation in sputum from subjects with asthma exacerbation,´´ J Allergy Clin Immunol, vol. 95, pp. 843-52, 1995. 34. C. Lamblin, P. Gosset, I. Tillie-Leblond, F. Saulnier, C. H. Marquette, B. Wallaert, A. B. Tonnel, ``Bronchial neutrophilia in patients with noninfectious status asthmaticus,´´ Am J Respir Crit Care Med, vol. 157, pp. 394-402, 1998. 35. S. H. Twaddell, P. G. Gibson, K. Carty, K. L. Woolley, R. L. Henry, ``Assessment of airway inflammation in children with acute asthma using induced sputum,´´ Eur Respir J, vol. 9, pp. 2104-8, 1996. 36. F. M. Konrad, J. Reutershan, ``CXCR2 in acute lung injury,´´ Mediators Inflamm, vol. 74, 2012. 37. K. F. Chung, ``Inflammatory mediators in chronic obstructive pulmonary disease,´´ Curr Drug Targets Inflamm Allergy, vol. 4, pp. 619-25, 2005. 38. T. C. Allen, A. Kurdowska, ``Interleukin 8 and acute lung injury,´´ Arch Pathol Lab Med, vol. 138, pp. 266-9, 2014. 39. N. Todorović-Raković, J. Milovanović, ``Interleukin-8 in breast cancer progression,´´ J Interferon Cytokine Res, vol. 33, pp. 563-70, 2013. 40. B. Dhooghe, S. Noël, F. Huaux, T. Leal, ``Lung inflammation in cystic fibrosis: Pathogenesis and novel therapies,´´ Clin Biochem, vol. 47, pp. 539-546, 2014. 41. M. J. Stuart, B. T. Baune, ``Chemokines and chemokine receptors in mood disorders, schizophrenia, and cognitive impairment: A systematic review of biomarker studies.´´ Neurosci Biobehav Rev, vol. 42, pp. 93-115, 2014. 42. E. H. Chung, Y. Jia, H. Ohnishi, K. Takeda, D. Y. Leung, E. R. Sutherland, A. Dakhama, R. J. Martin, E. W. Gelfand, ``Leukotriene B4 receptor 1 is differentially expressed on peripheral T cells of steroid-sensitive and -resistant asthmatics,´´ Ann Allergy Asthma Immunol, vol. 112, pp. 211-216, 2014. 43. C. N. Serhan, ``Novel lipid mediators and resolution mechanisms in acute inflammation: to resolve or not?,´´ Am J Pathol, vol. 177, pp. 1576-91, 2010. 44. C. D. Russell, J. Schwarze, ``The role of pro-resolution lipid mediators in infectious disease,´´ Immunology, vol. 141, pp. 166-73, 2014. 45. S. Krishnamoorthy, A. Recchiuti, N. Chiang, S. Yacoubian, C. H. Lee, R. Yang, N. A. Petasis, C. N. Serhan, ``Resolvin D1 binds human phagocytes with evidence for proresolving receptors,´´ Proc Natl Acad Sci USA, vol. 107, pp. 1660–1665, 2010. 46. L. V. Norling, J. Dalli, R. J. Flower, C. N. Serhan, M. Perretti, ``Resolvin D1 limits PMN recruitment to inflammatory loci: receptor dependent actions,´´ Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2012 in press. 47. S. Krishnamoorthy, A. Recchiuti, N. Chiang, G. Fredman, C. N. Serhan, ``Resolvin D1 Receptor Stereoselectivity and Regulation of Inflammation and Proresolving MicroRNAs,´´ Am J Pathol, 2012. 48. M. Perretti, N. Chiang, M. La, I. M. Fierro, S. Marullo, S. J. Getting, E. Solito, C. N. Serhan, ``Endogenous lipid- and peptide-derived anti-inflammatory pathways generated with glucocorticoid and aspirin treatment activate the lipoxin A4 receptor, Nature Medicine, vol. 8, pp. 1296–1302, 2002. 49. B. Wang, X. Gong, J. Y. Wan, L. Zhang, Z. Zhang, H. Z. Li, S. Min, ``Resolvin D1 protects mice from LPS-induced acute lung injury,´´ Pulm Pharmacol Ther, vol. 24, pp. 434-41, 2011. 50. A. Planaguma, S. Kazani, G. Marigowda, O. Haworth, T. J. Mariani, E. Israel, E. R. Bleecker, D. Curran-Everett, S. C. Erzurum, W. J. Calhoun, M. Castro, K. F. Chung, B. Gaston, N. N. Jarjour, W. W. Busse, S. E. Wenzel, B. D. Levy, ``Airway lipoxin A4 generation and lipoxin A4 receptor expression are decreased in severe asthma,´´ American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, vol. 178, pp. 574–582, 2008. 51. P. J. Barnes, I. M. Adcock, ``Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases,´´ Lancet, vol. 373, pp. 1905-17, 2009. 52. Q. Guo, Y. Xu, Z. Zhang, ``Role of activator protein-1 in the transcription of interleukin-5 gene regulated by protein kinase C signal in asthmatic human T lymphocytes,´´ J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, vol. 25, pp. 147-50, 2005. 53. Y. Nakamura, M. Hoshino, ``TH2 cytokines and associated transcription factors as therapeutic targets in asthma,´´ Curr Drug Targets Inflamm Allergy, vol. 4, pp. 267-70, 2005. 54. M. E. Poynter, R. Cloots, T. van Woerkom, et al, ``NF-kappa B activation in airways modulates allergic inflammation but not hyperresponsiveness,´´ J Immunol, vol. 173, pp. 7003-9, 2004. 55. A. Iwata, S. Kawashima, M. Kobayashi, A. Okubo, H. Kawashima, A. Suto, K. Hirose, T. Nakayama, H. Nakajima, ``Th2-type inflammation instructs inflammatory dendritic cells to induce airway hyperreactivity,´´ Int Immunol, vol. 22, pp, 2013. 56. Q. Fu, J. Wang, Z. Ma, S. Ma, ``Anti-asthmatic effects of matrine in a mouse model of allergic asthma,´´ Fitoterapia, vol. 21, pp. 323-7, 2013. 57. M. E. Rothenberg, A. D. Luster, P. Leder, ``Murine eotaxin: an eosinophil chemoattractant inducible in endothelial cells and in interleukin 4-induced tumor suppression,´´ Proc Natl Acad Sci USA, vol. 92, pp. 8960–8964, 1995. 58. J. Anrather, V. Csizmadia, C. Brostjan, M. P. Soares, F. H. Bach, H. Winkler, ``Inhibition of bovine endothelial cell activation in vitro by regulated expression of a transdominant inhibitor of NF-kappa B,´´ J Clin Invest, vol. 99, pp. 763–772, 1997. 59. L. Yang, L. Cohn, D. H. Zhang, R. Homer, A. Ray, P. Ray, ``Essential role of nuclear factor kappaB in the induction of eosinophilia in allergic airway inflammation,´´ J Exp Med, vol. 188, pp. 1739–1750, 1998. 60. K. J. Serio, K. V. Reddy, T. D. Bigby, ``Lipopolysaccharide induces 5-lipoxygenase-activating protein gene expression in THP-1 cells via a NF-kappaB and C/EBP-mediated mechanism,´´ Am J Physiol Cell Physiol, vol. 288, pp. 1125–1133, 2005. 61. E. M. Linossi, J. J. Babon, D. J. Hilton, S. E. Nicholson, ``Suppression of cytokine signaling: the SOCS perspective,´´ Cytokine Growth Factor Rev, vol. 24, pp. 241-8, 2013. 62. K. Inagaki-Ohara, T. Kondo, M. Ito, A. Yoshimura, ``SOCS, inflammation, and cancer,´´ JAKSTAT, vol. 1, pp. 2-3, 2013. 63. B. Carow, M. E. Rottenberg, ``SOCS3, a Major Regulator of Infection and Inflammation,´´ Front Immunol, vol. 19, pp. 5:58, 2014. 64. D. C. Palmer, N. P. Restifo, ``Suppressors of cytokine signaling (SOCS) in T cell differentiation, maturation, and function,´´ Trends Immunol, vol. 30, pp. 592-602, 2009. 65. Y. Li, S. Hua, ``Mechanisms of pathogenesis in allergic asthma: Role of interleukin-23,´´ Respirology, vol. 30, pp., 2014. 66. Y. Morishima, S. Ano, Y. Ishii, S. Ohtsuka, M. Matsuyama, M. Kawaguchi, N. Hizawa, ``Th17-associated cytokines as a therapeutic target for steroid-insensitive asthma,´´ Clin Dev Immunol, vol. 10, pp. , 2013.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFTMinstname:Universidade Federal do Triangulo Mineiro (UFTM)instacron:UFTM2019-06-26T19:21:52Zoai:bdtd.uftm.edu.br:tede/183Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://bdtd.uftm.edu.br/PUBhttp://bdtd.uftm.edu.br/oai/requestbdtd@uftm.edu.br||bdtd@uftm.edu.bropendoar:2019-06-26T19:21:52Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFTM - Universidade Federal do Triangulo Mineiro (UFTM)false |
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Função da Aspirin-triggered RvD1 (AT-RvD1) em células epiteliais brônquicas estimuladas com a IL-4 OLIVEIRA, Johny Robison de Células Epiteliais Brônquicas AT-RvD1. IL-4 Bronchial Epithelial Cells AT-RvD1. IL-4 Imunologia |
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Células Epiteliais Brônquicas AT-RvD1. IL-4 Bronchial Epithelial Cells AT-RvD1. IL-4 Imunologia |
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As células epiteliais brônquicas contribuem para o início e/ou manutenção da resposta inflamatória das vias aéreas como na asma. A ativação de células epiteliais brônquicas induz a produção de quimiocinas, expressão de moléculas de adesão e citocinas que podem influenciar a modulação do processo inflamatório. A asma é uma doença inflamatória das vias aéreas caracterizada pela migração de leucócitos, principalmente eosinófilos, hipersecreção de muco e hiperreatividade das vias aéreas (HRA). A IL-4 é a principal citocina envolvida na resposta do tipo Th2 e modula, dentre outras, a produção da quimiocina CCL2 e IL-8 que estão envolvidas na patofisiologia de algumas doenças inflamatórias, como, a asma. Na resolução da inflamação aguda, mediadores lipídicos como a resolvina D1 (RvD1) e seu epímero AT-RvD1 são produzidos no local da inflamação. Estes mediadores demonstram atividades pró-resolução, acelerando a resolução da inflamação e a restituição da homeostasia do tecido. No modelo de asma experimental tanto a RvD1, quanto o AT-RvD1 demonstraram atividade pró-resolução reduzindo algum dos principais fenótipos da asma (hiperreatividade das via aéreas, produção de citocinas/quimiocinas e inflamação pulmonar). No presente projeto estes resultados foram estendidos e avaliou-se a modulação do AT-RvD1 na ativação de células epiteliais brônquicas humanas (linhagem BEAS-2B) estimuladas com a IL-4 através da análise da produção de CCL2, IL-8 e a expressão das vias de sinalização dos fatores de transcrição STAT6 e NF-B. Além disso, avaliou-se a expressão de SOCS1 e 3. IL-4 aumentou a produção de CCL2 e IL-8, assim como, aumentou a fosforilação de STAT6, NF-B, SOCS1 e SOCS3 quando comparado com o grupo controle. AT-RvD1 (100 nM) reduziu a produção de CCL2 e IL-8 quando comparado com células tratados somente com IL-4. Este efeito foi dependente do receptor ALX uma vez que, o antagonista deste receptor (BOC1) reverteu o efeito do AT-RvD1. AT-RvD1 reduziu também a fosforilação de STAT6 e NF-B. Adicionalmente AT-RvD1 reduziu a expressão gênica de SOCS1 e aumentou SOCS3 quando comparado com células estimuladas com IL-4. Uma vez que estas quimiocinas e estas vias de sinalização estão envolvidas na modulação da resposta neutrofílica e/ou eosinofílica da asma, o AT-RvD1 pode ser usado como terapia alternativa assim como, fornecer subsídios para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para controle das doenças inflamatórias das vias aéreas, como a asma. |
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2014 |
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OLIVEIRA, Johny Robison de. Função da Aspirin-triggered RvD1 (AT-RvD1) em células epiteliais brônquicas estimuladas com a IL-4. 2014. 45f. Dissertação(Mestrado em Ciências Fisiológicas) - Curso de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, 2014. http://bdtd.uftm.edu.br/handle/tede/183 |
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1. C.H. Fanta, ``Asthma,´´ N Engl J Med, vol. 360, pp. 1002–1014, 2009. 2. A. E. Kelly-Welch, E. M. Hanson, M. R. Boothby, et al, ``Interleukin-4 and interleukin-13 signaling connections maps,´´ Science, vol. 300, pp. 1527-8, 2003. 3. W. W. Busse, R. F. Lemanske Jr, ``Asthma,´´ N Engl J Med, vol. 344, pp. 350–362, 2001. 4. C. M. Lloyd, E. M. Hessel, ``Functions of T cells in asthma: more than just T(H)2 cells,´´ Nat Rev Immunol, vol. 10, pp.838-48, 2010. 5. H. Hammad, B. N. Lambrecht, ``Dendritic cells and epithelial cells: linking innate and adaptive immunity in asthma,´´ Nat Rev Immunol, vol. 8, pp. 193-204, 2008. 6. Q. Sha, A. Q. Truong-Tran, J. R. Plitt, et al, ``Activation of airway epithelial cells by toll-like receptor agonists,´´ Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 31, pp. 358-64, 2004. 7. A. Kato, S. Favoreto Jr, P. C. Avila, et al, ``TLR3- and Th2 cytokine-dependent production of thymic stromal lymphopoietin in human airway epithelial cells,´´. J Immunol, vol. 179, pp. 1080-7, 2007. 8. H. F. Kauffman, ``Innate immune responses to environmental allergens,´´ Clin Rev Allergy Immunol, vol. 30, pp. 129-40, 2006. 9. N. Bilyk, P. G. Holt, ``Inhibition of the immunosuppressive activity of resident pulmonary alveolar macrophages by granulocyte/macrophage colony-stimulating factor,´´ J Exp Med, vol. 177, pp. 1773-7, 1993. 10. C. Ebeling, T. Lam, J. R. Gordon, et al, ``Proteinase-activated receptor-2 promotes allergic sensitization to an inhaled antigen through a TNF-mediated pathway, ´´ J Immunol, vol. 179, pp. 2910-7, 2007. 11. A. Kiss, M. Montes, S. Susarla, et al, ``A new mechanism regulating the initiation of allergic airway inflammation,´´ J Allergy Clin Immunol, vol. 120, pp. 334-42, 2007. 12. P. A. Stumbles, D. H. Strickland, C. L. Pimm, et al, ``Regulation of dendritic cell recruitment into resting and inflamed airway epithelium: use of alternative chemokine receptors as a function of inducing stimulus,´´ J Immunol, vol. 167, pp. 228-34, 2001. 13. C. M. Lilly, H. Nakamura, H. Kesselman, et al, ``Expression of eotaxin by human lung epithelial cells: induction by cytokines and inhibition by glucocorticoids,´´ J Clin Invest, vol. 99, pp. 1767-73, 1997. 14. J. Reibman, Y. Hsu, L. C. Chen, et al, ``Airway epithelial cells release MIP-3alpha/CCL20 in response to cytokines and ambient particulate matter,´´ Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 28, pp. 648-54, 2003. 15. D. C. Webb, Y. Cai, K. I. Matthaei, et al, ``Comparative roles of IL-4, IL-13, and IL-4Ralpha in dendritic cell maturation and CD4+ Th2 cell function,´´ J Immunol, vol. 178, pp. 219-27, 2007. 16. F. Q. Wen, T. Kohyama, X. Liu, et al, ``Interleukin-4- and interleukin-13-enhanced transforming growth factor-beta2 production in cultured human bronchial epithelial cells is attenuated by interferon-gamma,´´ Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 26, pp. 484-90, 2002. 17. W. K. Ip, C. K. Wong, C. W. Lam, ``Interleukin (IL)-4 and IL-13 up-regulate monocyte chemoattractant protein-1 expression in human bronchial epithelial cells: involvement of p38 mitogen-activated protein kinase, extracellular signal-regulated kinase 1/2 and Janus kinase-2 but not c-Jun NH2-terminal kinase 1/2 signalling pathways,´´ Clin Exp Immunol, vol. 145, pp. 162-72, 2006. 18. C. N. Serhan, S. Hong, K. Gronert, S. P. Colgan, P. R. Devchand, G. Mirick, R. L. Moussignac, ``Resolvins: a family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated by aspirin treatment that counter proinflammation signals,´´ J Exp Med, vol. 196, pp. 1025–1037, 2002 19. O. S. H. Eickmeier, O. Haworth, J. N. Hilberath, F. Gao, M. Uddin, R. H. Croze, T. Carlo, M. A. Pfeffer, B. D. Levy, ``Aspirin-triggered resolvin D1 reduces mucosal inflammation and promotes resolution in a murine model of acute lung injury.Mucosal Immunol,´´ vol. 6, pp. 256-66, 2013. 20. A. P. Rogerio, O. Haworth, R. Croze, S. F. Oh, M. Uddin, T. Carlo, M. A. Pfeffer, R. Priluck, C. N. Serhan, B. D. Levy, ``Resolvin D1 and aspirin-triggered resolvin D1 promote resolution of allergic airways responses,´´ J Immunol. Vol. 189, pp. 1983-91, 2012. 21. C. Bonnans, D. Gras, C. Chavis, B. Mainprice, I. Vachier, P. Godard, P. Chanez ``Synthesis and anti-inflammatory effect of lipoxins in human airway epithelial cells,´´ Biomed Pharmacother, vol. 61, pp. 261-7, 2007. 22. T. Nakamura, Y. Kamogawa, K. Bottomly, et al, ``Polarization of IL-4- and IFN-gamma-producing CD4+ T cells following activation of naive CD4+ T cells,´´ J Immunol, vol. 158, pp. 1085-94, 1997. 23. J. Cao, C. K. Wong, Y. Yin, et al, ``Activation of human bronchial epithelial cells by inflammatory cytokines IL-27 and TNF-alpha: implications for immunopathophysiology of airway inflammation,´´ J Cell Physiol, vol. 223, pp. 788-97, 2010. 24. J. C. Porter, A. Hall, ``Epithelial ICAM-1 and ICAM-2 regulate the egression of human T cells across the bronchial epithelium,´´ vol. 23, pp. 492-502, 2009. 25. A. B. Thompson, R. A. Robbins, D. J. Romberger, et al, ``Immunological functions of the pulmonary epithelium,´´ Eur Respir J, vol. 8, pp. 127-49, 1995. 26. F. Q. Wen, T. Kohyama, X. Liu, et al, ``Interleukin-4- and interleukin-13-enhanced transforming growth factor-beta2 production in cultured human bronchial epithelial cells is attenuated by interferon-gamma,´´ Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 26, pp. 484-90, 2002. 27. D. Wu, W. Tan, Q. Zhang, X. Zhang, H. Song, ``Effects of ozone exposure mediated by BEAS-2B cells on T cells activation: a possible link between environment and asthma,´´ Asian Pac J Allergy Immunol, vol. 32, pp. 25-33, 2014. 28. D. Hebenstreit, P. Luft, A. Schmiedlechner,G. Regl, A. M. Frischauf, F. Aberger, A. Duschl,J. Horejs-Hoeck, ``IL-4 and IL-13 induce SOCS-1 gene expression in A549 cells by three functional STAT6-binding motifs located upstream of the transcription initiation site,´´ J Immunol, vol. 171, PP. 5901-7, 2003. 29. L. Gu, S. Tseng, R. M. Horner, et al, ``Control of TH2 polarization by the chemokine monocyte chemoattractant protein-1,´´ Nature, vol. 404, pp. 407-11, 2000. 30. A. E. Kelly-Welch, E. M. Hanson, M. R. Boothby, et al, ``Interleukin-4 and interleukin-13 signaling connections maps,´´ Science, vol. 300, pp. 1527-8, 2003. 31. No authors listed, ``Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding,recommendations, and unanswered questions,´´ American Thoracic Society, Am J Respir Crit Care Med, vol. 162, pp. 2341-51, 2000. 32. S. Sur, T. B. Crotty, G. M. Kephart, B. A. Hyma, T. V. Colby, C. E. Reed, L. W. Hunt, G. J. Gleich, ``Sudden-onset fatal asthma. A distinct entity with few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa?,´´ Am Rev Respir Dis, vol. 148, pp. 713-9, 1993. 33. J. V. Fahy, K. W. Kim, J. Liu, H. A. Boushey, ``Prominent neutrophilic inflammation in sputum from subjects with asthma exacerbation,´´ J Allergy Clin Immunol, vol. 95, pp. 843-52, 1995. 34. C. Lamblin, P. Gosset, I. Tillie-Leblond, F. Saulnier, C. H. Marquette, B. Wallaert, A. B. Tonnel, ``Bronchial neutrophilia in patients with noninfectious status asthmaticus,´´ Am J Respir Crit Care Med, vol. 157, pp. 394-402, 1998. 35. S. H. Twaddell, P. G. Gibson, K. Carty, K. L. Woolley, R. L. Henry, ``Assessment of airway inflammation in children with acute asthma using induced sputum,´´ Eur Respir J, vol. 9, pp. 2104-8, 1996. 36. F. M. Konrad, J. Reutershan, ``CXCR2 in acute lung injury,´´ Mediators Inflamm, vol. 74, 2012. 37. K. F. Chung, ``Inflammatory mediators in chronic obstructive pulmonary disease,´´ Curr Drug Targets Inflamm Allergy, vol. 4, pp. 619-25, 2005. 38. T. C. Allen, A. Kurdowska, ``Interleukin 8 and acute lung injury,´´ Arch Pathol Lab Med, vol. 138, pp. 266-9, 2014. 39. N. Todorović-Raković, J. Milovanović, ``Interleukin-8 in breast cancer progression,´´ J Interferon Cytokine Res, vol. 33, pp. 563-70, 2013. 40. B. Dhooghe, S. Noël, F. Huaux, T. Leal, ``Lung inflammation in cystic fibrosis: Pathogenesis and novel therapies,´´ Clin Biochem, vol. 47, pp. 539-546, 2014. 41. M. J. Stuart, B. T. Baune, ``Chemokines and chemokine receptors in mood disorders, schizophrenia, and cognitive impairment: A systematic review of biomarker studies.´´ Neurosci Biobehav Rev, vol. 42, pp. 93-115, 2014. 42. E. H. Chung, Y. Jia, H. Ohnishi, K. Takeda, D. Y. Leung, E. R. Sutherland, A. Dakhama, R. J. Martin, E. W. Gelfand, ``Leukotriene B4 receptor 1 is differentially expressed on peripheral T cells of steroid-sensitive and -resistant asthmatics,´´ Ann Allergy Asthma Immunol, vol. 112, pp. 211-216, 2014. 43. C. N. Serhan, ``Novel lipid mediators and resolution mechanisms in acute inflammation: to resolve or not?,´´ Am J Pathol, vol. 177, pp. 1576-91, 2010. 44. C. D. Russell, J. Schwarze, ``The role of pro-resolution lipid mediators in infectious disease,´´ Immunology, vol. 141, pp. 166-73, 2014. 45. S. Krishnamoorthy, A. Recchiuti, N. Chiang, S. Yacoubian, C. H. Lee, R. Yang, N. A. Petasis, C. N. Serhan, ``Resolvin D1 binds human phagocytes with evidence for proresolving receptors,´´ Proc Natl Acad Sci USA, vol. 107, pp. 1660–1665, 2010. 46. L. V. Norling, J. Dalli, R. J. Flower, C. N. Serhan, M. Perretti, ``Resolvin D1 limits PMN recruitment to inflammatory loci: receptor dependent actions,´´ Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2012 in press. 47. S. Krishnamoorthy, A. Recchiuti, N. Chiang, G. Fredman, C. N. Serhan, ``Resolvin D1 Receptor Stereoselectivity and Regulation of Inflammation and Proresolving MicroRNAs,´´ Am J Pathol, 2012. 48. M. Perretti, N. Chiang, M. La, I. M. Fierro, S. Marullo, S. J. Getting, E. Solito, C. N. Serhan, ``Endogenous lipid- and peptide-derived anti-inflammatory pathways generated with glucocorticoid and aspirin treatment activate the lipoxin A4 receptor, Nature Medicine, vol. 8, pp. 1296–1302, 2002. 49. B. Wang, X. Gong, J. Y. Wan, L. Zhang, Z. Zhang, H. Z. Li, S. Min, ``Resolvin D1 protects mice from LPS-induced acute lung injury,´´ Pulm Pharmacol Ther, vol. 24, pp. 434-41, 2011. 50. A. Planaguma, S. Kazani, G. Marigowda, O. Haworth, T. J. Mariani, E. Israel, E. R. Bleecker, D. Curran-Everett, S. C. Erzurum, W. J. Calhoun, M. Castro, K. F. Chung, B. Gaston, N. N. Jarjour, W. W. Busse, S. E. Wenzel, B. D. Levy, ``Airway lipoxin A4 generation and lipoxin A4 receptor expression are decreased in severe asthma,´´ American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, vol. 178, pp. 574–582, 2008. 51. P. J. Barnes, I. M. Adcock, ``Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases,´´ Lancet, vol. 373, pp. 1905-17, 2009. 52. Q. Guo, Y. Xu, Z. Zhang, ``Role of activator protein-1 in the transcription of interleukin-5 gene regulated by protein kinase C signal in asthmatic human T lymphocytes,´´ J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, vol. 25, pp. 147-50, 2005. 53. Y. Nakamura, M. Hoshino, ``TH2 cytokines and associated transcription factors as therapeutic targets in asthma,´´ Curr Drug Targets Inflamm Allergy, vol. 4, pp. 267-70, 2005. 54. M. E. Poynter, R. Cloots, T. van Woerkom, et al, ``NF-kappa B activation in airways modulates allergic inflammation but not hyperresponsiveness,´´ J Immunol, vol. 173, pp. 7003-9, 2004. 55. A. Iwata, S. Kawashima, M. Kobayashi, A. Okubo, H. Kawashima, A. Suto, K. Hirose, T. Nakayama, H. Nakajima, ``Th2-type inflammation instructs inflammatory dendritic cells to induce airway hyperreactivity,´´ Int Immunol, vol. 22, pp, 2013. 56. Q. Fu, J. Wang, Z. Ma, S. Ma, ``Anti-asthmatic effects of matrine in a mouse model of allergic asthma,´´ Fitoterapia, vol. 21, pp. 323-7, 2013. 57. M. E. Rothenberg, A. D. Luster, P. Leder, ``Murine eotaxin: an eosinophil chemoattractant inducible in endothelial cells and in interleukin 4-induced tumor suppression,´´ Proc Natl Acad Sci USA, vol. 92, pp. 8960–8964, 1995. 58. J. Anrather, V. Csizmadia, C. Brostjan, M. P. Soares, F. H. Bach, H. Winkler, ``Inhibition of bovine endothelial cell activation in vitro by regulated expression of a transdominant inhibitor of NF-kappa B,´´ J Clin Invest, vol. 99, pp. 763–772, 1997. 59. L. Yang, L. Cohn, D. H. Zhang, R. Homer, A. Ray, P. Ray, ``Essential role of nuclear factor kappaB in the induction of eosinophilia in allergic airway inflammation,´´ J Exp Med, vol. 188, pp. 1739–1750, 1998. 60. K. J. Serio, K. V. Reddy, T. D. Bigby, ``Lipopolysaccharide induces 5-lipoxygenase-activating protein gene expression in THP-1 cells via a NF-kappaB and C/EBP-mediated mechanism,´´ Am J Physiol Cell Physiol, vol. 288, pp. 1125–1133, 2005. 61. E. M. Linossi, J. J. Babon, D. J. Hilton, S. E. Nicholson, ``Suppression of cytokine signaling: the SOCS perspective,´´ Cytokine Growth Factor Rev, vol. 24, pp. 241-8, 2013. 62. K. Inagaki-Ohara, T. Kondo, M. Ito, A. Yoshimura, ``SOCS, inflammation, and cancer,´´ JAKSTAT, vol. 1, pp. 2-3, 2013. 63. B. Carow, M. E. Rottenberg, ``SOCS3, a Major Regulator of Infection and Inflammation,´´ Front Immunol, vol. 19, pp. 5:58, 2014. 64. D. C. Palmer, N. P. Restifo, ``Suppressors of cytokine signaling (SOCS) in T cell differentiation, maturation, and function,´´ Trends Immunol, vol. 30, pp. 592-602, 2009. 65. Y. Li, S. Hua, ``Mechanisms of pathogenesis in allergic asthma: Role of interleukin-23,´´ Respirology, vol. 30, pp., 2014. 66. Y. Morishima, S. Ano, Y. Ishii, S. Ohtsuka, M. Matsuyama, M. Kawaguchi, N. Hizawa, ``Th17-associated cytokines as a therapeutic target for steroid-insensitive asthma,´´ Clin Dev Immunol, vol. 10, pp. , 2013. |
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